Аутизм делает мою жизнь громкой. Лучшего определения мне не найти. Все гиперболизировано. И я имею в виду не только мой слух, хотя и его тоже. Я чувствую громко. Легкое прикосновение ощущается не таким уж легким. Яркий свет кажется ярче. Тихое гудение лампы кажется оглушительным. Я не радуюсь – у меня эмоциональная перегрузка. Я не печалюсь – у меня эмоциональная перегрузка. Считается, что аутисты не способны к эмпатии. Как и большинство людей с расстройствами аутистического спектра, я полагаю, что на самом деле всё наоборот. <…> Аутизм делает мою жизнь напряженной. Когда всё громче, ситуации стрессируют немного сильнее
.
Маккинни говорит, что после постановки диагноза она испытала “противоречивые чувства”. Но вскоре обрадовалась, что удалось-таки узнать диагноз, и встала на сложный, долгий путь примирения с ним:
Я постоянно на взводе. Порой срываюсь и теряю самообладание. И это нормально. Ну ладно, может, и ненормально, но так должно быть. У меня нет выбора. <…> Я должна как-то жить с этим дальше. Я прислушиваюсь к себе, чтобы понять, когда приближается срыв, и успеть переключиться. Мне пришлось много поработать, чтобы достичь такого уровня самосознания, но все равно я справляюсь не всякий раз.
…Я всегда всё делаю одинаково. Я пересчитываю множество вещей, замечаю детали, которые большинство людей считает неважными, и переживаю из-за крошечных несовершенств. Мысли застревают в моей голове и вертятся там снова и снова. Фразы, образы, воспоминания, взаимосвязи. Все это порой перегружает. Но я, насколько могу, стараюсь извлекать из этого пользу. Наверное, отчасти поэтому я хороша в работе. И даже очень хороша! Я замечаю такие мелочи, такие нюансы, которые обычно ускользают от других. И я нахожу закономерности, причем очень быстро
.
Размышляя о своей жизни, Маккинни заключает:
Аутизм, несомненно, усложняет мою жизнь, но он же ее и украшает. Когда всё чувствуешь сильнее, повседневное, прозаичное, типичное, нормальное – всё это становится исключительным. Я не могу говорить ни за вас, ни за кого-либо еще – хоть с расстройством аутистического спектра, хоть без. Опыт каждого из нас уникален. Так или иначе, я уверена, что очень важно находить эту красоту. Да, признаю: в такой жизни есть дурное и отвратительное, есть неуважение и невежество, есть срывы. Все это неизбежно. Но ведь есть и хорошее
.
Около 10 % людей с аутизмом имеют низкий коэффициент интеллекта, но многие наделены особым талантом к поэзии, изучению иностранных языков, исполнению музыки, рисованию, арифметике или предсказанию, на какой день недели выпадет любое календарное число. В книге “Блестящие осколки разума” (Bright Splinters of the Mind) экспериментальный психолог Беата Хермелин рассказывает о своей работе с аутичными людьми и отмечает, что исследователи не перестают удивляться талантам таких савантов[22 - Саванты – обладатели незаурядных способностей среди людей с нарушениями психического развития (реже – среди травмировавших мозг).]
. Одна из самых известных аутичных савантов – Надя. Когда ей было от четырех до семи лет, она создала серию рисунков, заставивших восхищаться даже профессионалов. По красоте они были сопоставимы с наскальной живописью, которой примерно 30 тысяч лет. Но о творческих способностях людей, страдающих аутизмом, мы подробнее поговорим в главе 6.
Роль генов в аутизме
Ученые уже не один год знают, что гены в развитии аутизма играют исключительно важную роль. Исследования однояйцевых близнецов, которые генетически одинаковы, показывают, что если у одного из них проявился аутизм, то вероятность проявления его и у второго достигает 90 %. Среди нарушений развития нет больше ни одного с такой высокой конкордантностью[23 - Конкордантность – вероятность развития какого-либо признака у пары индивидов (например, у обоих близнецов), если этот признак есть у одного из пары. Высокая конкордантность по интересующему признаку у однояйцевых близнецов и низкая у разнояйцевых говорит о преобладающем вкладе генов в развитие признака, низкая в обеих парах – о большей значимости средовых факторов.] у однояйцевых близнецов.
Это поразительное открытие убедило многих ученых в том, что изучение генетики аутизма – кратчайший путь к выявлению мозговых механизмов, задействованных в развитии этой болезни. Описав генетическую картину и определив факторы риска, ученые могли бы быстрее найти точные места в мозге, где работают эти связанные с болезнью гены. Однако аутизм – это не простое расстройство из группы “один ген – одна болезнь”[24 - Такие болезни называют моногенными.]: риск развития аутизма связан, скорее всего, со многими генами.
В то же время мы не можем сбрасывать со счетов влияние внешних факторов, поскольку поведение человека определяется взаимодействием генов и окружающей среды. Даже последствия мутации единственного гена, неизбежно вызывающей болезнь, могут сильно зависеть от внешних влияний. Возьмем, например, фенилкетонурию (ФКУ) – простое метаболическое заболевание, которое у ребенка выявляют рутинными анализами сразу после рождения. Эта редкая генетическая болезнь поражает одного ребенка из 15 тысяч и может приводить к тяжелым нарушениям когнитивных функций. Страдающие этим заболеванием имеют две аномальные копии единственного гена, ответственного за расщепление фенилаланина – аминокислоты, которая входит в состав поступающего с пищей белка. (Обладатели только одной дефектной копии не болеют ФКУ.) Если организм не может расщеплять фенилаланин, тот накапливается в крови. Это приводит к образованию токсичного вещества, которое препятствует нормальному развитию мозга. К счастью, умственную отсталость можно предотвратить простым и невероятно эффективным внешним воздействием – ограничением потребления белка людьми с риском развития ФКУ.
Грандиозное наращивание возможностей изучения ДНК в высоком разрешении и у множества людей помогает ученым четче представить генетическую картину. Технологические успехи позволили нам пересмотреть представления о различиях в ДНК разных людей и понять, как некоторые из генетических вариаций приводят к развитию заболеваний наподобие расстройств аутистического спектра. Так, они помогли выявить два прежде неизвестных типа генетических отклонений: вариации числа копий и мутации de novo. Оба типа способствуют развитию аутизма, шизофрении и других сложных расстройств, вызываемых мутациями в нескольких генах.
Вариации числа копий
У всех нас есть незначительные различия в нуклеотидных последовательностях генов. (Как мы узнали в главе 1, нуклеотиды – это молекулы, из которых состоит ДНК.) Эти различия называются однонуклеотидными вариациями[25 - Более распространены термины “однонуклеотидный вариант” и “однонуклеотидный полиморфизм” (если каждый из нуклеотидных вариантов в интересующем месте генома встречается более чем у 1 % населения).] (рис. 2.7). Около 10 лет назад ученые обнаружили, что у нас могут встречаться и более крупные различия в структуре хромосом. Эти редкие различия назвали вариациями числа копий[26 - Речь идет о числе копий каких-то сегментов хромосом, не обязательно одного целого гена.] (рис. 2.8). У нас может недоставать небольшого фрагмента ДНК хромосомы (делеция числа копий), или же в хромосоме может быть дополнительный фрагмент ДНК (дупликация числа копий). Из-за вариаций числа копий хромосома может содержать на 20–30 генов больше или меньше стандарта, но в любом случае эти вариации повышают риск развития расстройств аутистического спектра.
Рис. 2.7. Однонуклеотидная вариация
Рис. 2.8. Вариации числа копий: делеция и дупликация сегмента ДНК
Изучая вариации числа копий, мы сумели лучше понять функции ряда генов, связанных с аутизмом, что, в свою очередь, позволило сформировать более четкое представление о молекулярной основе социального поведения. В качестве примера можно привести вариации числа копий хромосомы 7. Мэттью Стейт из Калифорнийского университета в СанФранциско обнаружил, что дополнительная копия одного сегмента хромосомы 7 существенно повышает риск развития расстройств аутистического спектра. Если тот же сегмент, наоборот, утрачивается, развивается синдром Вильямса
.
Синдром Вильямса – это, в сущности, полная противоположность аутизма. Дети с этим генетическим расстройством в высшей степени социальны (рис. 2.9). Им свойственно сильное, почти неудержимое желание говорить и взаимодействовать с другими людьми. Они очень дружелюбны и доверчивы даже по отношению к незнакомцам. В то время как некоторые аутичные дети отлично рисуют, дети с синдромом Вильямса, как правило, музыкальны. Проблемы с рисованием у детей с синдромом Вильямса, вероятно, объясняются дефектами зрительно-пространственного конструирования. В отличие от аутистов дети с синдромом Вильямса хорошо овладевают речью и прекрасно справляются с распознаванием лиц, чтением эмоций и оценкой намерений окружающих.
Как считает бывший директор Национального института психического здоровья Томас Инсел, контраст между аутизмом и синдромом Вильямса предполагает, что наш мозг использует определенные сети для определенного типа функций, таких как социальное взаимодействие. Недостатки работы социальной сети могут заставить мозг компенсировать их наращиванием потенциала несоциальной сети, что ведет к появлению необычных способностей, которые мы находим у аутичных савантов
.
Рис. 2.9. Вариации числа копий: делеция определенного сегмента хромосомы 7 вызывает синдром Вильямса, а дупликация повышает риск развития расстройств аутистического спектра.
Поразительно, что один-единственный сегмент, содержащий не более 25 из примерно 21 тысячи генов нашего генома, может оказывать столь сильное влияние на сложное социальное поведение. Это открытие задает направление дальнейшим изысканиям, в том числе призванным усовершенствовать терапевтические подходы.
Мутации de novo
Вторым успехом генетики, обусловленным технологическим прогрессом последних лет, стало открытие, что не все мутации мы наследуем с геномами наших родителей. Некоторые мутации спонтанно происходят в сперматозоидах взрослых мужчин. Эти редкие спонтанные мутации называются мутациями de novo, или новыми, и отец может передавать их своим детям. Четыре исследования, проведенных почти одновременно в Йельском и Вашингтонском университетах, в Институте Эли и Эдит Броуд при Массачусетском технологическом институте и в Лаборатории в Колд-Спринг-Харборе, показали, что мутации de novo заметно повышают риск развития аутизма
.
Кроме того, количество мутаций de novo увеличивается с возрастом. Недавнее исследование исландской биотехнологической компании deCODE genetics подтвердило это в ходе полногеномного анализа, охватывающего всю геномную ДНК человека, а не только участки, кодирующие белки
. И это важно, поскольку не так давно ученые обнаружили, что некодирующая ДНК[27 - Некодирующая ДНК – часть генома (у человека – бо?льшая), которая не кодирует белки, однако может кодировать разнообразные нетранслируемые в белок молекулы РНК, выполнять регуляторные и иные важные функции.] нашего генома, которую раньше называли мусорной, может играть чуть ли не главную роль в развитии сложных заболеваний, включая и выключая гены.
Количество новых мутаций растет с возрастом из-за того, что клетки-предшественницы сперматозоидов делятся каждые 15 дней. Беспрестанное копирование ДНК, сопровождающее деление клеток, приводит к возникновению ошибок, и доля ошибок с возрастом значительно повышается. В сперматозоиде 20-летнего отца содержится в среднем 25 новых мутаций, а в сперматозоиде 40-летнего – в среднем 65 (рис. 2.10). В большинстве своем такие мутации безвредны. Но не все: считается, что мутации de novo способствуют развитию как минимум 10 % случаев аутизма. В контексте мутаций de novo материнские гены, судя по всему, не способствуют развитию аутизма, поскольку яйцеклетки, в отличие от сперматозоидов, не делятся и не умножаются на протяжении жизни женщины, а все формируются еще до ее рождения.
Мутации de novo вызывают особый интерес, поскольку в последние годы число случаев аутизма существенно возросло. Немалую часть этого прироста можно объяснить тем, что мы сегодня гораздо больше знаем об этом расстройстве и диагностируем его лучше, чем 50 лет назад. Вторая причина роста заключается в том, что люди теперь обзаводятся детьми позже. Как мы знаем, немолодые отцы несут больше новых мутаций в сперматозоидах, а следовательно, с большей вероятностью передают эти мутации своим детям, повышая у них риск развития аутизма.
А еще у нас есть свидетельства того, что мутации de novo в сперматозоидах немолодых отцов способствуют развитию шизофрении (рис. 2.10) и биполярного расстройства. (Как еще столетие назад заметил Блойлер, некоторые социальные затруднения, характерные для аутистов, типичны и для шизофреников.) Более того, мы знаем, что ни шизофрения, ни биполярное расстройство не относятся к моногенным болезням. Таким образом, за развитие аутизма и этих психических расстройств, вероятно, отвечает общий набор генов. Мы не знаем точно, сколько генов участвует в развитии аутизма, но весьма возможно, что по меньшей мере 50, а скорее несколько сотен.
Рис. 2.10. Отцовский вклад в развитие аутизма. Ученые проанализировали генетический материал 78 исландских детей и их родителей, включая материал 44 детей с аутизмом. Оказалось, что чем старше отцы, тем у детей, как правило, больше мутаций de novo, не представленных в геномах их родителей.
Наконец, мутации de novo могли бы объяснить еще одно любопытное свойство аутизма: болезнь не “вымирает”. Хотя аутичные взрослые производят меньше детей, чем нейротипичные, количество детей с расстройствами аутистического спектра со временем не снижается. Новые мутации в сперматозоидах отцов, не страдающих аутизмом, могут быть одной из причин “живучести” аутизма в общей популяции.
Нейронные сети как мишени для мутаций
Недавнее исследование показало, что в мозге аутичных подростков слишком много синапсов
. Обычно лишние синапсы – те, что мы не используем, – удаляются в ходе так называемого синаптического прунинга, который начинается в раннем детстве и достигает пика в подростковом возрасте и ранней зрелости. То, что синапсов находят слишком много, свидетельствует об их недостаточном удалении, в результате чего в мозге образуется скорее спутанный клубок нейронных связей, чем оптимизированная и эффективная нейронная сеть. Любопытно, что при аутизме синаптический прунинг недостаточен, а при шизофрении, наоборот, избыточен, но это мы еще обсудим в главе 4.
Формирование нейронной проводки в развивающемся мозге – процесс невероятно сложный и потому предоставляющий широкие возможности для сбоев. Более того, в мозге активна почти половина всех наших генов, и образование синапсов между нейронами требует огромного количества правильно работающих белков. Как вы помните, белки синтезируются по инструкциям, выдаваемым генами. Если мутации этих генов нарушают состав или работу обычных для синапса белков, складывается следующая ситуация: синапсы не могут функционировать правильно, значит, нейроны не могут общаться друг с другом, и выстроенные из них нейронные цепи разрушаются.
Мутации, способствующие развитию расстройств аутистического спектра, могут быть разбросаны по всем 23 парам наших хромосом. Но где бы они ни находились, эти мутации разрушают нейронные сети социального мозга, подрывая теорию психики.
Некоторые мутации критически сказываются именно на работе синапсов. В действительности мутации de novo чаще происходят в генах, кодирующих синаптические белки, и этот факт дарит надежду на то, что аутизм и другие нарушения развития могут поддаваться лечению. Иными словами, мы могли бы научиться лечить генетическую болезнь ремонтом дефектных синапсов (рис. 2.11).
Рис. 2.11. Работу синапсов обеспечивают сотни генов, разбросанных по всему геному. Мутации в одном или нескольких из них могут вести к развитию такой болезни, как аутизм. Разработав медикаменты, воздействующие скорее на синапсы, чем на отдельные гены, мы могли бы лечить подобные генетически сложные расстройства.
Это в корне меняет дело. Нарушения развития могут оказаться не неизменной врожденной данностью, а состояниями обратимыми или хотя бы поддающимися контролю в течение жизни.
Генетика и социальное поведение: животные модели
Большинство животных проводит хотя бы часть жизни в компании других представителей своего вида. Мы охотно признаём это даже на уровне языка, объединяя рыб в косяк, гусей – в стаю, а пчел – в рой. Очевидно, что животные узнают друг друга, общаются друг с другом и действуют согласованно. Натуралист Э. О. Уилсон заметил, что животные совершенно разных видов часто используют схожие модели социального поведения. Если подобное наблюдают в биологии, это обычно означает, что генетическая основа сходств очень древняя и обеспечивает одинаковые проявления у множества разных животных. На самом деле в геномах других животных можно найти почти все наши гены.
Поскольку социальное поведение и соответствующие гены эволюционно консервативны, генетическую основу поведения ученые часто изучают на простых животных, таких как крошечный червь Caenorhabditis elegans и плодовая мушка дрозофила. Кори Баргманн, генетик из Рокфеллеровского университета, ныне возглавляющая научное направление Chan Zuckerberg Initiative[28 - “Инициатива Чан – Цукерберга” – компания сооснователя Facebook Марка Цукерберга и его жены Присциллы Чан. Деятельность компании направлена на финансовую поддержку образования, науки и здравоохранения с упором на обеспечение равной доступности этих сфер для всего человечества. Главная цель научного подразделения, возглавляемого Корнелией (Кори) Баргманн, – способствовать тому, чтобы к 2100 году можно было лечить, контролировать и предотвращать любые болезни.], изучает нематод C. elegans, живущих в земле и питающихся бактериями. Большинство представителей этого вида предпочитает проводить время с себе подобными. Хотя порой они отбиваются от коллектива, в конце концов всегда возвращаются в группу. И дело здесь не в пище – ее можно найти повсюду – и не в размножении. Эти черви – социальные животные. Им просто нравится общаться друг с другом.
Но некоторые черви предпочитают уединенный образ жизни. На бактериальном “газоне” они пасутся порознь. Социальные черви и черви-одиночки имеют разные природные варианты одного гена[29 - Автор говорит о гене npr-1, кодирующем нейропептидный рецептор.], которые различаются единственным нуклеотидом
.
Социальность и обособленность более сложных животных тоже можно свести к единственному гену. Работая в Университете Эмори, Томас Инсел с коллегами изучал роль гормона окситоцина в организме желтобрюхой полевки – напоминающего крысу грызуна
. Они обнаружили, что гормон стимулирует выработку молока, регулирует формирование привязанности между матерями и новорожденными, а также другие элементы социального поведения. Чтобы растить потомство, эти прерийные полевки создают крепкие пары. Связь между самцом и самкой гормонально подкрепляется на этапе спаривания, когда в мозге самки выделяется окситоцин, а в мозге самца – сходный гормон, вазопрессин, который участвует и в регуляции отцовского поведения.
В то время как самцы желтобрюхих полевок создают с самками крепкие пары и помогают растить потомство, самцы близкородственного вида, полевки горной, спариваются много и беспорядочно, не проявляя никакого отцовского поведения. Различие между двумя видами соотносится с количеством рецепторов вазопрессина – а следовательно, с количеством вазопрессина – в мозге самца. В отличие от горных полевок, для прерийных характерна высокая концентрация вазопрессина в тех областях мозга, которые отвечают за образование пар. У двух этих видов вариабельность концентрации окситоцина в определенных областях мозга объясняет различия и в супружеской, и в родительской привязанности
.
Все больше свидетельств указывает на важность роли окситоцина и вазопрессина в создании человеческих пар и воспитании детей. Окситоцин – это пептидный гормон, который вырабатывается в гипоталамусе и поступает в кровоток из задней доли гипофиза. Окситоцин регулирует выработку молока у матерей в ответ на сосание груди. Кроме того, этот гормон подкрепляет позитивное социальное взаимодействие, усиливая ощущения расслабленности и доверия, эмпатию и альтруистические чувства. Сарина Родригес из Университета штата Орегон обнаружила, что генетические вариации детерминант выработки окситоцина сказываются на эмпатическом поведении: людям с более низким уровнем гормона в мозге труднее “читать” лица и сострадать
.
Другое исследование показало, что окситоцин может влиять на социальное познание
. Ингаляции этого гормона, судя по всему, притупляют нашу реакцию на пугающие стимулы и содействуют позитивному общению. В редких случаях вдыхание окситоцина через нос даже улучшало социальные навыки аутичных людей. И наконец, окситоцин повышает уровень доверия и готовность идти на риск, без которых невозможно представить дружбу, любовь и создание семьи.
Как показывают упомянутые исследования, социальное поведение людей и животных во многом определяют одни и те же гормоны, а следовательно, одни и те же гены. Тогда можно предположить, что мутации этих генов способствуют развитию расстройств аутистического спектра. И, значит, можно изучать биологическую основу аутизма, создавая животные модели этой болезни. Так, Дэвид Салцер из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе вместе с коллегами обнаружил средство[30 - Это средство – иммуносупрессор рапамицин, ингибитор знаменитого регулятора клеточного цикла mTOR.], которое в мышиных моделях аутизма восстанавливает нормальный синаптический прунинг и тем самым корректирует аутичное поведение
. Очевидно, что генетическими исследованиями и животных, и людей невозможно пренебрегать, если мы хотим разобраться в поломках столь сложной системы, как наш социальный мозг.
