Но при ближайшем рассмотрении становится очевидно, что роль АНС в формировании старения не первична, а тоже вторична, т. к. АНС полностью подчинена ЦНС. В идеале АНС полностью контролируется и управляется ЦНС. АНС имеет очень серьезную систему дублирования и защиты в ЦНС. Особенность феномена верховного контроля ЦНС над АНС была наглядно показана в работах великого советского нейрохирурга проф., д.м. н. Андрея Львовича Поленова в 50—60-х гг. прошлого века, где он продемонстрировал многоступенчатость, высокий уровень дублирования функций и наличие высоких степеней защиты в АНС. В то же время профессор А. Л. Поленов очень наглядно проиллюстрировал, что наличие локальных повреждений в ЦНС приводит к локальным изменениям в АНС, которую она контролирует. Существует целый ряд факторов, на которых мы не будем подробно останавливаться в этой книге, которые позволяют исключить повреждение периферической нервной системы как основной механизм запуска процессов старения, инволюции и увядания организма человека. На наш взгляд, роль денервации автономной вегетативной нервной системы в процессах старения действительно вторична относительно процессов, происходящих в ЦНС.
Хотя старение мозга является одним из важнейших феноменов, усиливающих системную дегенерацию органов и тканей, и приводит к нарушениям когнитивных функций, снижению памяти, снижению функциональности и адаптированности человека к окружающей среде и экстремальным воздействиям внешнего мира, оно полностью зависит от функционального состояния ЦНС человека. С другой стороны, функциональность ЦНС абсолютно критично зависима от сосудистой (кровеносной) системы организма и даже незначительные повреждения в ней приводят к несоразмерным повреждениям в органах и тканях (острая и хроническая ишемия) и смерти организма вообще и мозга в частности. Очевидно, с одной стороны, что нейроны нервной ткани человека могут жить до 1 тыс. лет (Галушкин, 2012), но, с другой стороны, клетки коры головного и спинного мозга человека умирают первыми даже при кратковременной гипоксии мозга, в пределах 10—15 мин, что проявляется клинической смертью и смертью коры головного мозга. Даже 10% мотонейронов, сохраненные в процессе дегенеративно-дистрофической болезни (напр., при боковом амиотрофическом склерозе), позволяют человеку ходить, т.е. не влияют на его моторную функцию. Поэтому ЦНС тоже не может претендовать на роль «системообразующего начала» в формировании старости, но при этом роль повреждения, дегенерации и атрофии клеток ЦНС в старости достаточно значима и усугубляет общий процесс старения значительно.
Претендентом на системообразующее начало в формировании старения в организме человека теоретически могла бы быть сердечно-сосудистая система, состоящая из большой сети кровеносных сосудов (артерий и вен) и, конечно же, сердца. О роли сердца и сосудов в процессе старения не следует забывать. Очевидно, что органом, обеспечивающим центральное системообразующее механическое взаимодействие всех структурных и функциональных компонентов организма человека и млекопитающих, является именно сердце. Этот орган задает постоянство (константу физических параметров гомеостаза) и регулярность сокращений всех органов (биологический ритм и циркадность), а также обеспечивает иерархию взаимодействия и протекания всех биофизических и химических процессов. Однако центральная роль сердца и сосудов в регуляции процессов старения достаточно ограничена и сомнительна. Чаще процесс старения сам повреждает сердце и коронарные сосуды в виде системного склерозирующего атеросклероза. В этой связи сердечно-сосудистая система не может претендовать на главный системообразующий фактор, интегрирующий все системы организма человека. Несмотря на то что атеросклеротическое поражение сосудов сердца, грудного и брюшного отделов аорты и атеросклероз сосудов головного мозга – это неотъемлемые атрибуты старости и есть почти у каждого пожилого человека, вряд ли это все же первичные признаки, определяющие старость. В большинстве случаев старение действительно сопровождается системным атеросклеротическим поражением всех сосудов сердца и других органов человека, но атеросклероз – это не причина старения, а скорее его проявления и исход. Именно системный атеросклероз и есть фундаментальный системообразующий механизм, запускающий уже идущий процесс старения организма человека, усугубляющий его и делающий необратимым. Кровеносная артериальная и венозная система – это всего лишь прекрасная биологическая транспортно-логистическая система, которая имеет представленность во всех органах и всех «потаенных уголках» тканей нашего организма. Центральной функцией кровеносной системы человека является обеспечение питания различных органов и частей организма путем переноса кислорода, питательных веществ и сигнальных молекул и т. д. То есть сердечно-сосудистая система – это важный инструментарий для обеспечения работы всех клеток различных органов и тканей, но нарушения в ее работе не могут быть фундаментальной причиной возникновения и прогрессирования процесса старения человека. Сосуды, так же как и сердце, большая мишень глобального процесса старения, как и нервные клетки ЦНС и АНС.
Эндокринной системе человека и животных всегда приписывалось важное системообразующее значение в возникновении и прогрессировании процесса старения в организме млекопитающих и человека. Роль эндокринных возрастных изменений гипоталамо-гипофизарной системы, дегенерации вилочковой железы и других желез внутренней секреции очевидна и достаточно понятна, но, на наш взгляд, она также вторична, а не является пусковой и определяющей в процессе старения. Эндокринные возрастные сдвиги у человека существенно меняют его уровень гормонов («гормональное зеркало»), его функциональность и адаптационные возможности, но они – следствие, а не причина. Они – ответ на экстремальные экзогенные и эндогенные воздействия.
Существуют научные представления, что важнейшим системообразующим фактором старения является время! Ведь старение – это отчетливый возрастзависимый процесс. Так, есть радикальная точка зрения целой школы отечественных геронтологов и гериатров (Шабалин, 2012), что процесс старения начинается у человека с момента его рождения, и этому исследователи дают теоретическое обоснование. Но мы с этим утверждением категорически несогласны, т.к. это противоречит основам системной биологии. Все процессы отмирания, замещения и дегенерации части клеток и тканей у новорожденного происходят по четко заданной траектории и определенной генетической программе и направлены на совершенствование и точность формирования «запроектированной» в геноме протеомной формы органов и тканей, их соответствие существующим транскриптомным «чертежам» и генетическим «эскизам» моделируемого этими процессами видоспецифического фенотипа новорожденного человека. Поэтому концепция появления признаков старости сразу при рождении, на наш взгляд, несостоятельна и абсурдна. При естественном физиологическом процессе эмбриогенеза нет достаточного периода накопления критического количества дополнительных соматических мутаций (ДСМ) в клетках организма пациента и в его ГСК. Но, например, поражение матери и плода ионизирующей радиацией или хронической интоксикацией позволяет набрать нужное количество критических ДСМ достаточно быстро, и процесс накопления ДСМ, занимающий в естественных условиях 25—30 лет, может быть завершен в краткосрочном порядке за несколько минут. Но эти процессы критического накопления ДСМ в результате радиации и интоксикации не имеют ничего общего с физиологическим процессом старения, поэтому их роль в процессе старения ничтожна и несущественна.
С другой стороны, по-видимому, созидательные системные процессы роста, окончательной специфической дифференцировки и созревания органов и тканей организма, а также завершения процессов специализации функций всех высокодифференцированных клеток и тканей организма человека во времени в обычных естественных условиях являются завершающим этапом позитивного онтогенетического вектора развития. Это краеугольное событие жизни должно быть достаточно простым и понятным физиологическим явлением в процессе его жизни. Например, это могут быть завершение гормонального пубертатного периода полового созревания организма и высокая степень готовности его для продолжения своего рода. Другими словами, человек уже может начать стареть с появлением у него потенциальной возможности воспроизведения потомства и физической возможности продолжения собственного рода. Эта известная концепция «эгоистического генома», предложенная Ричардом Докинзом (1976), популяризует идеи, разработанные в 60-х гг. У. Д. Гамильтоном, смысл которых заключается в том, что цель каждого человека – удовлетворить потребность выживания его собственного генотипа. Как только у индивидуума появляются потомки, несущие его геном, его жизнь для всего мира в рамках данной концепции теряет всякий смысл, т.к. его «эгоистический геном» удовлетворен и он продолжит свое земное существование. С позиций продолжения рода возможность у индивидуума рождения потомства и передачи своего генетического материала детям обесценивает жизнь самого этого индивида, и якобы теряется смысл его существования, т.к. главная функция его организма может быть реализована просто путем передачи своего генетического материала потомкам. То есть с этих позиций половое созревание (11—14 лет) и способность к продолжению рода является Рубиконом, при переходе которого в организме млекопитающих могут наступать процессы жизнедеятельности с обратным (отрицательным) знаком, сопровождаемые инволюцией и дегенерацией, которые становятся началом вхождения организма в онтогенетический вектор старости. Но что физически должно произойти в организме человека, чтобы так кардинально, на 180 градусов, поменять вектор его системного развития с созидательного и животворящего на разрушительный и деструктивный? Неужели именно половая жизнь запускает информационные процессы старения? Но история знает массу примеров, когда половая жизнь у людей физически отсутствовала весь период их жизни, но это не отменяло их старения, увядания и наступления смерти. И наоборот: очень рано начатая половая жизнь абсолютно не влияла на внешний облик человека и не способствовала его старению.
Что касается периодов возникновения процесса старения, то наиболее вероятно, что они определены единой генетической программой ядер основных регуляторных системообразующих клеток конкретного организма, а не всех соматических клеток органов и тканей. Вряд ли процесс старения запускается сразу после завершения периода полового созревания человека. И здесь системообразующую роль начинает играть иммунная система. Процесс полового созревания и созревания иммунной системы (ИС) ребенка характеризуется наличием критических периодов (КП). Знание КП становления иммунной системы делает понятным скачкообразный характер заболеваемости в различные периоды детства. Первый КП – период новорожденности (до 29-го дня жизни). Иммунная система находится в состоянии физиологической депрессии, носит пассивный характер (за счет материнских антител), с неразвитой системой фагоцитоза (клеточного захвата и уничтожения микробной флоры). У ребенка имеется склонность к генерализации микробно-воспалительного процесса, сепсису. Второй КП (3—6 мес.) – ослабление пассивного гуморального иммунитета в связи с уменьшением материнских антител. На антигены развивается активный первичный иммунный ответ с образованием IgM, не оставляющих иммунологической памяти. Проявляется недостаточность системы местного иммунитета, что выражается в повторных ОРВИ. Проявляются наследственные иммунодефициты, пищевая аллергия. Третий КП – 2-й год жизни; расширяются контакты с внешним миром. Иммунная система уже полноценно функционирует, активируются функции лимфоцитов, есть достаточное количество IgG, формируется собственный долговременный иммунитет. Но по-прежнему сохраняется дефицит местного иммунитета, что приводит к частым ОРВИ. Первые 3 КП характеризуются низкой сопротивляемостью по отношению к инфекциям. Острые тонзиллиты у детей 2 лет жизни на 80% связаны с вирусами, а из бактерий преобладает стафилококк. Аденоидиты и тонзиллиты носят рецидивирующий характер, что приводит к гиперплазии (разрастанию) миндалин (это к вопросу, откуда берутся часто болеющие дети). Четвертый КП – 4—6-й годы жизни. Синтез антител, кроме IgA, достигает величин взрослых, повышается уровень IgE. Система местного иммунитета еще до конца не сформирована. Начинают проявляться наследственные дефекты иммунной системы. Половые гормоны, синтезируемые в этот период, угнетают иммунитет. Развиваются аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания, повышается восприимчивость к микробам. Нарастает воздействие экзогенных факторов (курение). Это последний критический период развития собственной иммунной системы человека.
Период полового созревания стали связывать с началом старения в связи с процессами, происходящими в первую очередь в вилочковой железе человека. Известно, что (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B8%D0%BC%D1%83%D1%81 (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B8%D0%BC%D1%83%D1%81)) вилочковая железа (тимус) – небольшой орган розовато-серого цвета, мягкой консистенции, поверхность ее дольчатая. У новорожденных его размеры составляют в среднем 5 см в длину, 4 см в ширину и 6 мм в толщину, масса ~ 15 г. Рост органа продолжается до начала полового созревания (в это время его размеры максимальны – до 7,5—16 см в длину, а масса достигает 20—37 г). С возрастом тимус подвергается атрофии и в старческом возрасте едва отличим от окружающей его жировой ткани средостения; в 75 лет средняя масса тимуса составляет всего 6 г. По мере инволюции он утрачивает белый цвет и за счет увеличения в нем доли стромы и жировых клеток становится более желтым. Именно этот научный факт, говорящий о том, что размеры тимуса максимальны в детском возрасте, но после начала полового созревания тимус подвергается значительной атрофии и инволюции, и стали основой гипотезы, что после полового созревания наступает его инволюция и это действительно Рубикон начала старения. Дополнительное уменьшение размеров тимуса происходит при старении организма, с чем отчасти связывают понижение иммунитета у пожилых людей.
Основная роль тимуса – дифференцировка и клонирование Т-лимфоцитов. В тимусе Т-лимфоциты проходят селекцию, в результате чего в кровоток и ткани выходят клетки, которые могут вовлекаться в иммунный ответ против определенных чужеродных антигенов, но не собственного тела. Вырабатывает гормоны: тимозин, тимулин, тимопоэтин, инсулиноподобный фактор роста I, тимусный гуморальный фактор – все они являются белками (полипептидами). При гипофункции тимуса снижается иммунитет, т.к. снижается количество Т-лимфоцитов в крови. Инволюция тимуса разрушает основы первичного кроветворения и иммунитета растущего организма, заложенные при рождении, и передает все функции кроветворения гемопоэтическим стволовым клеткам костного мозга. Именно этот феномен полного перехода от смешанного (тимус-ассоциированного и костно-мозгового) гемопоэза к исключительно костно-мозговому кроветворению знаменует собой начало процесса старения человека. По-видимому, в этот период меняется вектор развития организма с позитивного на отрицательный или негативный. Но на самом деле это неверно, т.к. история орнитологии подтверждает, что инволюция бурсы у воронов в 100 лет никак не сказывается на процессе их старения и смерти в возрасте 300 лет и более.
Таким образом, формирование начала старости в подростковом возрасте маловероятно, т.к. половое созревание начинается в среднем в возрасте 11—12 лет и заканчивается в течение 5—6 лет. Половые гаметы уже в 11—13 лет способны дать нормальное потомство при оплодотворении, но процессы формирования его вторичных половых признаков, роста головного и спинного мозга и формирования психического развития еще не завершены до 18—20, а то и до 25—30 лет. В возрасте 11—13 лет идет процесс формирования нейросоматических «ножниц»: соматически тело готово к продолжению рода и оплодотворению гамет противоположного пола при несозревших вторичных половых признаках и полном психическом инфантилизме, а также невозможности самостоятельного выживания и самообслуживания в экстремальных условиях в неблагоприятной окружающей среде и социуме. Еще более 8—10 лет нужно организму человека, чтобы стать самостоятельным индивидуумом, способным выжить в экстремальных условиях окружающей среды и агрессивного социума. Его тело продолжает увеличиваться и развиваться в формах и размерах до генетически запрограммированного фенотипа своего вида до 25—30 лет, постоянно меняются его гормональный фон и иммунная система, видоизменяется его психическое осознание себя в окружающем мире и социуме. Показано, что существуют определенные скачкообразные колебания «гормонального зеркала» (гормонального фона) в возрасте от 12 до 25 лет, когда тимус функционирует достаточно активно. В этом возрасте тимус и костный мозг обеспечивают активную выработку в корковом слое тимуса и костном мозге ГСК, т.к. наличие достаточного количества ГСК крайне необходимо организму для его дальнейшего роста и развития, и вероятность возникновения ошибок и сбоев при митозах такого большого количества делящихся и пролиферирующих клеток при столь активном процессе роста и развития соматики и психонейросоматики организма подростка требует очень жесткого контроля со стороны главного регуляторного инструмента иммунитета человека – собственных ГСК.
Существует мнение, что более обоснованным генетическим Рубиконом перехода к старости является период окончательного завершения процесса роста организма человека. Именно с этого времени якобы начинается генетически запрограммированная инволюция вилочковой железы и ее дисплазия, которая манифестирует полным прекращением формирования в ней новых ГСК. С этого периода ГСК имеют ограниченный режим клеточных делений. Именно с этого времени не происходит постоянного добавления извне новых ГСК в костный мозг. Это обусловлено прекращением их созревания в тимусе и остановкой постоянной миграции из вилочковой железы. ГСК лимфоидного ряда начинают производить созревающие T-лимфоциты исключительно в костном мозге, а процесс образования и созревания гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток макрофагального ряда из тимуса переносится постепенно в лимфатические узлы, где далее и образуются типичные макрофаги, дендритные и интердигитирующие клетки.
Известно, что животные-долгожители (гренландские акулы – 400 лет, голопогосские черепахи – 300 лет, голубые киты – 200 лет и т.д.) прирастают в размерах понемногу весь период своей жизни, и считается, что эти факты подтверждают научные воззрения о том, что старость начинается после завершения роста человека. Есть мнение, что именно гормоны роста являются основными «дирижерами» процессов биологического строительства и совершенствования мозга и тела человека, но объективного научного обоснования и доказательного подтверждения этому явлению нет. Нет и реальных экспериментальных доказательств этого феномена со стороны современных нейроэндокринологии и геронтологии. Все системы жизнеобеспечения организма, солидные и эндокринные органы человека, достигнув генетически детерминированных размеров и формы, больше не нуждаются в нейрогормональной стимуляции роста и получении дополнительного белкового биоматериала (РНК, ДНК, протеинов) для построения новой ткани органов и систем, т.к. полученный образец полностью соответствует запрограммированному эталонному образцу «эскиза», имеющемуся в его геноме, и существующему «чертежу» профилей экспрессии РНК всех клеток организма, хранящемуся в его транскриптоме. Все профили экспрессии ДНК клеток и профили протеомного картирования белков этих органов и систем при завершении роста человека уже достигли нужной экспрессии генов и нормализованной сигнальной интенсивности белков. То есть по окончании процесса роста протеом организм пришел к нужному фенотипу взрослой особи данного вида и других изменений не требуется. Чтобы остановить биохимический и биофизический процесс созидания и строительства растущего организма на уровне достигнутого фенотипического образца, совпадающего с генетическим и постгеномным кодом данного индивидуума, нужно остановить всю информационную и строительно-монтажную работу клеток и тканей организма, и это должен быть очень мощный информационный стимул, способный полностью переломить всю существующую молекулярно-биологическую машинерию организма человека в обратную сторону. Другими словами, это должно быть почти информационно-волновое цунами! По-видимому, точка приложения этого стимула заложена в программе генома наших соматических клеток и включается путем информационного воздействия на него секретома клеток крови.
Возможно, что при достижении нужных фенотипических видовых форм и размеров этот стимул включается и изменяет экспрессию генов большинства пролиферирующих и дифференцирующихся клеток на экспрессию подавления их роста и развития, на включение программной клеточной гибели (апоптоза), инволюции и подавления процессов пролиферации и деления клеток. Является ли этот процесс автоматическим или осуществляется организмом в так называемом ручном управлении внешними стимулами, пока неясно. Но, с другой стороны, здравый смысл и сама жизнь подсказывают, что после достижения нормы и запланированной геномно-постгеномной реализации формирования протеомного фенотипа организма должен существовать гарантийный период его безаварийной эксплуатации и использования. Какой же гарантийный срок заложен нашим Создателем в нашем организме для оптимального функционирования? Ответа на этот вопрос пока не существует. Понимание фундаментальных информационно-коммутационных процессов, происходящих в органах и тканях, при переключении всех систем организма с многолетнего режима роста и развития на состояние покоя и последующий режим угасания, по-видимому, должно всегда сопровождаться цитокиновой «бурей» и мощными гормональными перестройками. При этом перевод экспрессии генов большинства клеток органов и систем при остановке роста человека в режим блокирования пролиферации и дедифференцировки должен сопровождаться снижением экспрессии РНК ответственными за это генами и системным подавлением смежных с ними генов. Значимость этого системного процесса должна быть достаточно очевидна как на гормональном уровне, так и на фенотипическом, но, скорее всего, протекает у каждого индивидуально. Как правило, процесс остановки роста завершается к 25 годам, и с этого возраста молодые люди начинают хорошо социализироваться в обществе, у них сглаживаются существующие акцентуации характера и даже имеющиеся расстройства личности, мешавшие им в подростковом возрасте. В некоторых случаях процесс завершения роста затягивается до 30—32 лет. Когда же кончается «гарантийный срок» биологического изделия под названием «живой организм» и начинается старость, мы не знаем и не понимаем. Где и как в организме человека разворачиваются эти информационные события в первую очередь, нам тоже пока непонятно. Возможно, этим запускающим старость инструментарием являются запрограммированная модуляция экспрессии генов транскриптома и гормональный всплеск, которым она сопровождается. Есть мнение, что в процессе жизни человека начиная с рождения идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в т.ч. гиперхолестеринемии. Поэтому бытует одно из мнений, что лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса, т.к. именно он и его гиперчувствительность запускают гормонально-генетический и цитокиновый шторм, который и становится пусковым моментом начала старости человека. При этом остается непонятной и абсолютно не доказанной роль эндокринной системы как «системообразующего начала» процесса старения. Работы отечественных хирургов-андрологов под руководством акад. РАН, проф. И. Д. Кирпатовского из Российского университета дружбы народов по пересадке гипоталамо-гипофизарного комплекса на сосудистых связях молодых особей у старых животных и человека не выявили омоложения их органов и тканей (Кирпатовский, 2003).
Другие научные теории пытаются найти «системообразующее начало» патологического процесса старения в повреждении митохондрий в отдельных клетках организма человека и млекопитающих (митохондриальная теория старения), в повреждении теломер в хромосомах соматических клеток (теломеразная теория старения Оловникова) и т. д. К сожалению, пока все эти хорошо задокументированные и экспериментально установленные биологические причины и механизмы старости слишком локальны, чтобы претендовать на единый системообразующий и этиопатогенетический негативный системный «двигатель» старения и возникновения основных фатальных болезней цивилизации. Именно поэтому они не позволяют понять, как запускается и почему поддерживается весь механизм изнашивания и саморазрушения организма человека, приводящий к его смерти. При этом глупо отрицать, что снижение длины теломер хромосом клетки в десятки раз в результате частых делений клетки блестяще коррелирует с ее способностью к выживанию. Оказалось, что чем меньше длина теломерных участков ДНК, тем менее клетка жизнеспособна и выживаема. Но что приводит к этому системному эффекту укорочения теломер хромосом в клетке и митохондриальных нарушений в этой клетке, что является их первопричиной? Пока еще недостаточно ясно! Причинно-следственных взаимоотношений и взаимодействий этих очевидных молекулярных признаков старения клетки установить так и не удалось. Да и невозможно решить проблему борьбы с этими внутриклеточными возрастзависимыми нарушениями без понимания фундаментального «системообразующего начала» для их возникновения. Все молекулярно-биологические старческие изменения в клетке – это не причина, а следствие морфобиологического поворота на 180 градусов позитивного развития и регенерации в тканях и органах и начала формирования нового вектора движения, но уже в противоположном или, точнее, в отрицательном направлении. Этот так называемый биологический полицейский поворот в жизни каждого живого существа и развитие у него всех негативных молекулярно-биологических процессов в организме приводят к глобальной смене вектора созидания и развития клеток организма на вектор их разрушения, дегенерации и атрофии.
Абсолютно очевидно, что системообразующая роль иммунной системы в процессах старения и возникновения большинства болезней цивилизации просматривается при всех этих патологических процессах, и просматривается достаточно отчетливо. Старение и БЦ – это всегда иммуноассоциированные и иммуноопосредованные заболевания. При возникновении опухолей иммунная система толерантна к незрелым опухолевым клеткам и позволяет развиться опухоли, не препятствуя ей, что и становится основной причиной смерти организма. При аутоиммунных болезнях цивилизации роль иммунной системы в генезе и развитии этих заболеваний тоже более чем очевидна и понятна. Воспаление и аутоиммунный процесс разрушают организм и часто являются причиной смерти пациента от присоединения вторичных инфекций и иммунодефицитных состояний. При нейродегенеративных болезнях различной локализации также собственные иммунные клетки атакуют специализированные клеточные системы разных органов и приводят к их атрофии и дегенерации. Таким образом, роль иммунной системы в процессе старения является центральной и важнейшей. Это проявляется в иммунной недостаточности костного мозга и в невозможности формирования адекватного иммунного ответа. Недостаточность иммунной системы становится главной причиной смерти пожилых людей от банальных простуд, бронхитов и пневмоний. Очевидно, что именно «мертвая петля», которую формирует собственный иммунитет организма человека и животных, приводит к иммунотолерантности или иммунореактивности этой системы, которая убивает специализированные высокодифференцированные клетки других систем жизнеобеспечения организма или, наоборот, дает возможность развиваться генетически дефектным клеткам. Но на самом деле формирование «мертвой петли» собственного иммунитета тоже вторично, а не первично в генезе процесса старения. Коррекция пострадавшего иммунитета организма современными фармакологическими средствами не позволяет добиться результата и увеличить продолжительность жизни. Соответственно, патология иммунной системы вторична и только углубляет внутренний молекулярно-биологический дисбаланс, обусловленный «системообразующим началом» старения.
Таким образом, оценив роль почти всех систем организма в возникновении процесса старения, мы не находим в них первопричины возникновения всего комплекса типичных повреждений, свойственных пожилым и старым организмам человека и млекопитающих. Мы не получили ответа на самый главный вопрос: что запускает и поддерживает процесс старения и почему он возникает в принципе? Все выявленные нами феномены вторичны, и, несмотря на их системную представленность в организме, не они запускают процесс старческого повреждения систем, органов и тканей организма живых существ.
Итак, чего действительно так недостает во всех существующих научных теориях старения человека и млекопитающих, так это понимания того, что же могло бы запустить, объединить, постоянно поддерживать и неуклонно усугублять все эти столь многообразные динамические молекулярно-биохимические (генетические, протеомные, транскриптомные, секретомные, метаболомные и т.д.), биофизические (резонансно-волновые, атомарные, физиологические, нейрофизиологические, программно-кибернетические и т.д.), энергетические процессы инволюции в одном отдельно взятом организме человека или млекопитающего. Возможно, что только информационный подход, основанный на взаимодействии, взаимовлиянии и взаимозависимости этих информационных компонентов различных систем организма позволит объединить их все и увязать их взаимоотношения между собой. Информация – вот главный системообразующий фактор, который позволяет описать все взаимодействия компонентов различных систем, органов и тканей организма между собой в единое целое и определить его судьбу. Именно этим первичным системообразующим началом должен запускаться и поддерживаться столь длительное время весь генез патологического процесса старения. Именно его последствия должны являться причиной закономерной преждевременной смерти млекопитающего и (или) человека при фатальных болезнях цивилизации или, наоборот, определять долгую жизнь человека на Земле. При этом мы не пытаемся свести все имеющиеся факты к информационной теории старения, а говорим об информации как о фундаментальном инструменте познания природы и человека и базовом двигателе процесса старения. Все, о чем мы говорили выше, это грани и нюансы системного подхода в биологии и медицине, но они не позволяют сформулировать правильный ответ на поставленный нами вопрос.
Следует отметить, что бурное развитие информационных технологий в современной науке и технике выявило тенденцию отказа от системного подхода в точных науках (математике, физике, химии и т.д.) в указанном выше смысле и перехода к использованию информационного подхода как новой методологии научных исследований. Это обусловлено тем, что информационный подход показал явное преимущество по сравнению с системным, вероятностным, линейно детерминированным, синтетическим, материалистическим и другими подходами. Принцип информационного подхода заключается в том, что сначала производятся анализ и синтез не свойств вещей, предметов или их элементов, а отношений внутри них и их отношений с внешним миром. После классификации внутренних отношений свойств и их внешних отношений по признакам последних, анализируются и синтезируются свойства на базе (относительной) информации. Информационный подход не исключает системных закономерностей предмета исследований, они являются как бы автоматическим фоном, на котором развертываются внутренние и внешние сугубо информационные процессы. Но что такое информация и какой научный смысл мы вкладываем в это понятие? Информация – это фундаментальные отношения (полей, спинов, их следов и т.д.), проявляющиеся колебаниями (относящихся) частиц, частотами, электронами, фотонами, резонансами, осцилляциями, мгновенными излучениями. Информация проявляется электромагнитными, гравитационными и торсионными (спиновыми) полями, которые создают отношения, соотношения, взаимосвязи, взаимозависимости и взаимодействия между безмассовыми и массовыми виртуальными и гипотетическими частицами, которые определяются по определенному порядку – информационному коду, обеспечивающему этим частицам долговременную жизнь или мгновенный распад. В результате взаимодействия информационов создается информационно-сотовое пространство – волновое, резонансное, осциллирующее, колеблющееся относительно своего положения равновесия состояния электронов.
Трансфер информации невозможен без конкретного материального носителя, и на каждом информационном уровне он свой! Более подробно механизмы передачи информации в органах и тканях организма человека мы разбирали ранее на модели информационной структуры головного и спинного мозга (Брюховецкий А. С., 2014; Bryukhovetskiy A.S., 2016). Поэтому читателям, интересующимся этим процессом, рекомендуем обратиться к нашим ранним работам.
Информация является основным «пассажиром» для всех информационных носителей как на уровне организма, так и на уровне отдельно взятой клетки. На клеточном уровне существуют первичные носители информации. Так, на клеточном уровне индуктома (резонансно-волнового уровня, уровня элементарных частиц и атомарного уровня) ее носителями являются электромагнитные поля и электромагнитные волны, на уровне генома клетки ее носителем является ДНК, на уровне клеточного транскриптома носителем информации становятся различные типы РНК. На протеомном уровне клетки носителем информации выступают различные белки. При переходе на уровень метаболома клетки информационными носителями внутри клетки становятся различные жиры и углеводы, ферменты и энзимы. А на уровне секретома клетки носителями информации являются гормоны, медиаторы, факторы роста, нейротрофины и другие биохимические соединения, секретируемые клеткой (Там же). На межклеточном уровне появляются вторичные информационные носители (мессенджеры), которые структурно становятся более сложными, компактными и более информационно емкими. В качестве мессенждеров на межклеточном уровне выступают микровезикулярные транспортные системы по типу экзосом, эндосом, микровезикулярных пузырьков и т.д., которые осуществляют межклеточные взаимодействия между клетками определенной ткани и ее межклеточным матриксом, а также между клеточными системами других тканей и органов организма. Именно эти носители информации путем горизонтального (между соседними клетками ткани) и вертикального (между отдаленными клеточными системами разных органов) переноса первичных информационных носителей осуществляют основные межклеточные регуляторные взаимодействия и взаимоотношения. Этим путем осуществляется целенаправленная доставка всех жизнеобеспечивающих биологических веществ и сигналов между клетками внутри тканей и между органами для обеспечения их текущего выживания. Так, например, эритроцит переносит кислород до каждой клетки независимо от удаленности клеток и тканей организма от сердца, головы и всего туловища. Биологической информационной шиной для этого типа межклеточного взаимодействия являются в первую очередь кровь и другие биологические жидкости организма человека (лимфа, ликвор и т.д.). Микровезикулярная транспортная система межклеточного взаимодействия интегрирует в себе различные информационные носители (белки, углеводы, микроРНК, ДНК и т.д.), формируя из них информационные мессенджеры, или систему мгновенных межклеточных сообщений. Эти мессенджеры (экзосомы, эндосомы, микровезикулярные пузырьки и т.д.) обеспечивают межклеточный трансфер всех информационных носителей первого уровня, или так называемых первичных носителей информации. Информационным носителем третьего уровня являются собственно сами клеточные системы крови. Каждая клетка крови способна перенести определенную информацию и доставить ее адресату. Каждая клетка крови являетсяинформационной «дискетой», способной перенести данные на очень большие расстояния и высокоточно доставить нужному адресату в организме. Информационно-сотовое пространство, формируемое циркулирующими клетками крови, задает информационные параметры индуктомам (резонансно-волновым уровням, уровням элементарных частиц и атомарному уровню) всех стационарных высокодифференцированных клеток различных тканей и органов, прикрепленных к межклеточному матриксу ткани или строме органа или железы внутренней секреции. Эти клетки способны выполнять системные функции коммутации информации, защиты и обороны как отдельной ткани, так и всего организма в целом. Но главное их достоинство в том, что они создают физиологическую индуктивность всех тканей и органов организма человека. Именно индуктивность клеток крови заставляет работать все информационные уровни стационарных клеток, и именно поэтому наличие блока информации в этих клетках-мишенях при микротромбозе сосудов заканчивается смертью ткани органа. Мы намеренно не останавливаемся на обсуждении всех клеточных функций крови, чтобы не потерять нити наших рассуждений.
Как было отмечено ранее, в этой связи целесообразно рассматривать каждую клетку как самостоятельную информационную «дискету», способную перенести на себе любые первичные и вторичные данные. В клеточной иерархии есть клеточные системы, способные выполнять еще и системные функции управления и регуляции индуктивности ткани. При этом в одном случае они могут передавать информацию, которая запрограммирована генетически в их геноме, а в другом случае – выполнять надзорные функции защиты органа или всего организма человека, адаптируясь к изменяющимся внешним условиям. Например, натуральные киллеры (НК-клетки) и НКТ-клетки крови генетически приспособлены уничтожать чужеродные клетки, бактерии, вирусы, опухолевые клетки и т.д., т.е. клетки и живые организмы, имеющие чужеродные антигены. В других случаях клетка может формировать нужную для выживания организма информацию для других клеток, как это, например, делают дендритные клетки, поглощая патологические антигены и презентируя их на своей поверхности для обучения собственных цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). В-третьих, клетка способна на основе информации, полученной от дендритных клеток, формировать новую информацию о персонализированных антигенах, имеющихся на патологических и чужеродных клетках, угрожающих здоровью организма, и моделировать ЦТЛ, способные убивать клетки с чужеродным антигеном. Эти функции выполняют свободно циркулирующие клеточные системы крови, не привязанные к определенной клеточной нише или межклеточному матриксу ткани или органа человека. Они постоянно находятся в циркулирующем объеме центральной и периферической крови и выполняют все тканевые функции крови в организме человека.
С позиций современной геронтологии и гериатрии роль и место кроветворной системы в процессе развития старения практически никогда не рассматривались исследователями как центральное, определяющее и системообразующее начало. Этой важной системе жизнеобеспечения организма преимущественно отводится второстепенная роль в процессах гомеостаза и репродукции клеток крови. Она сводится преимущественно к роли кроветворной системы организма, «заточенной» исключительно под непосредственное воспроизводство (репродукцию) клеток крови, и не более того! Но наш многолетний (более 30 лет) опыт изучения системы кроветворения у человека и млекопитающих и применения ГСК для лечения нервных и онкологических болезней в эксперименте и клинике заставил нас обратить внимание на центральную роль кроветворных стволовых клеток в регенерации органов и тканей, регуляции и управлении процессами саногенеза в органах и тканях, в поддержании гомеостаза организма, формировании врожденного и приобретенного иммунитета, организации систем иммунопоэза и гемопоэза, модерировании системы надзора и контроля за всеми процессами в организме.
Глава 6. Гемопоэтические стволовые клетки как молекулярно-биологическая системообразующая основа процесса старения
Одними из центральных научных представлений об информационном «системообразующем начале» процесса старения организма человека и животных могут стать наши взгляды на роль и место в формировании процессов старения ГСК млекопитающих и других СК костного мозга (Брюховецкий А. С., 2016). Ранее нами (Брюховецкий А. С., Брюховецкий И. С., 2020) было высказано достаточно парадоксальное мнение о том, что главными системообразующими и запускающими процессы старения и патогенез большинства фатальных болезней цивилизации являются постгеномные (эпигенетические, транскриптомные, протеомные, метаболомные и секретомные) изменения молекулярно-биологической структуры стволовых и прогениторных клеток системы кроветворения или системы гемопоэза (от лат. haemopoiesi – «кроветворный»).
ГСК – самые долгоживущие и практически «бессмертные» клетки в организме человека и животных. Именно в них в процессе жизни накапливается самое большое количество дополнительных соматических мутаций, что к 70 годам составляет более 1 млн ДСМ. Система кроветворения определяет необходимое и достаточное количество клеток крови и, главное, их функциональные и качественные молекулярно-биологические характеристики, обеспечивающие их потенциальные возможности для санации, управления саногенезом и регуляции иммунитета. Именно геномные и постгеномные характеристики ГСК крови определяют емкость, адекватность и достаточность информационно-коммутационного обеспечения между органами и тканями всего организма на всем протяжении жизни человека. В Википедии отмечено, что СК активно делятся и они имеют бо?льшую вероятность пострадать от накопления мутаций и утраты теломер, чем, например, высокодифференцированные клетки. Важным вопросом старения на уровне клеток и ткани является клеточный ответ на повреждения. Из-за стохастической природы повреждений отдельные дифференцированные клетки стареют, например в связи с достижением предела Хейфлика, быстрее остальных клеток. Такие клетки потенциально могут угрожать здоровью всей специализированной ткани. В наибольшей мере такая угроза проявляется именно среди стволовых клеток костного мозга и эпителия кишечника в связи с большим потенциалом таких тканей в создании мутантных и, возможно, раковых клеток. Известно, что именно СК этих тканей быстро отвечают на повреждения инициацией программы апоптоза. Например, даже низкие дозы радиации (0,1 Гр) вызывают апоптоз в клетках эпителия кишечника, а даже слабый химический стресс вызывает апоптоз стволовых клеток старых мышей. Как правило, в таких тканях массовый апоптоз является признаком возрастания числа повреждений клеток. С другой стороны, в других тканях ответом на возрастание уровня повреждений может быть арест клеток на определенной стадии клеточного цикла для прекращения деления (Kirkwood, 2005). Баланс между апоптозом и арестом поврежденных клеток наиболее важен как компромисс между старением и раком (Тyner et al., 2002). То есть или организм должен убить поврежденные клетки, или дать им возможность существовать, увеличивая риск возникновения рака. Однако, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления белковых повреждений. Скорость этого накопления устанавливается прежде всего генетически детерминированными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые, в свою очередь, определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей.
Долгоживущие организмы имеют большие затраты (иногда более длительный метаболизм), что приводит к более медленному накоплению повреждений. Для борьбы с риском, который представляют собой поврежденные клетки, организм создал систему механизмов, которые часто включают второй ряд компромиссов. Эпигенетические изменения в СК за время жизни накапливаются. Механизм накопления эпигенетических изменений клетки уже известен:
1) со временем в клетке медленно теряются маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме;
2) происходит утрата маркеров репрессии, которая рано или поздно приводит к дерепрессии дремлющих транспозонов и, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК;
3) отмечается активация клеточных систем репарации ДНК, которые участвуют в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах;
4) рекомбиназы транспозонов непосредственно инициируют рекомбинации ДНК;
5) в результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются;
6) теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК и ускоряют утрату теломерной ДНК в десятки раз;
7) последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление.
Данный механизм является альтернативным гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей (Галицкий, 2009).
Именно эти постгеномные эпигенетические изменения являются первым этапом старения соматической клетки. Но клетки крови живут очень недолго. Клетки сохраняют жизнеспособность в течение ограниченного периода (напр., эритроциты живут 100—120 дней, лейкоциты – 80—120 дней), поэтому они нуждаются в постоянной замене. Этот процесс постоянной замены обеспечивают кроветворные (гемопоэтические) стволовые клетки, находящиеся в красном костном мозге, после 25 лет. Все клетки периферической крови являются потомками кроветворных стволовых клеток или ГСК; из самых крупных ГСК образуются эритроциты. Во время этого процесса происходит несколько преобразований, и одна клетка остается СК или ГСК, а другая клетка становится гемопоэтической клеткой-предшественником (ГКП); эти клетки лишаются ядра, в них накапливается пигмент крови – гемоглобин. Другие клетки становятся дифференцированными и превращаются в различные типы лейкоцитов. Мезенхимальные стромальные клетки костного мозга являются строительным и реконструктивным материалом для реставрации повреждений солидных органов и эндокринных тканей. Очень важен тот факт, что ГСК способны превращаться в любые форменные элементы крови и клеточные элементы ткани, а другие – только в строго определенный вид форменных элементов крови. Тромбоциты, обусловливающие способность крови к свертыванию, возникают при разделении цитоплазмы стволовых клеток. Основными компонентами кроветворной системы после завершения роста и полового созревания являются костный мозг, лимфатические узлы и селезенка. В костном мозге происходит образование эритроцитов, разных форм лейкоцитов и тромбоцитов. Лимфатические узлы участвуют в процессах кроветворения, вырабатывая лимфоциты, плазматические клетки. Селезенка состоит из так называемой красной и белой пульпы. Красная пульпа заполнена форменными элементами крови, в основном эритроцитами; белая пульпа образована лимфоидной тканью, в которой вырабатываются лимфоциты. Помимо кроветворной функции, селезенка осуществляет захват из тока крови поврежденных эритроцитов, микроорганизмов и других чуждых организму элементов, попавших в кровь; в ней вырабатываются антитела. В теле взрослого человека кроветворение происходит в костном мозге коротких и плоских костей. Костная система кроветворения называется миелоидной системой (название произошло от греч. myelos – «костный мозг»). Красный костный мозг – основной орган кроветворения взрослого. В костном мозге, где имеются стволовые кроветворные клетки, происходит образование из них эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов). Некоторые виды лейкоцитов вырабатываются в печени, селезенке и лимфатических узлах. Клетки крови, или, точнее, форменные элементы крови, образуются в красном костном мозге, откуда они попадают в большой круг кровообращения.
Таким образом, именно в системе кроветворения человека с возрастом происходит драматическое накопление дополнительных соматических мутаций и формируются патологические информационные постгеномные (эпигенетические, протеомные, транскриптомные, метаболомные, секретомные и т.д.) изменения молекулярно-биологической структуры собственной гемопоэтической (кроветворной) стволовой клетки организма и постгеномные нарушения в других тканеспецифических СК органов и тканей. Подобное утверждение было сделано после анализа научной литературы по данному вопросу и более 20 лет изучения геномики, транскриптомики, протеомики, секретомики и метаболомики тканеспецифичных СК и в первую очередь ГСК, изучения их межклеточных взаимодействий и взаимоотношений с патологическими клетками в организме и роли других СК в процессах патогенеза заболевания (Брюховецкий, Хотимченко, 2018). Но за последние годы понимание накопления эпигенетических нарушений в ГСК никак не объясняло механизма накопления патологических белков. Было очевидно, что неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и внутреннего гомеостаза как-то должно было оставлять свой след в ГСК, и только в этом году на модели инфекций этот механизм стал понятен.
Еще 10 лет назад научной догмой иммунологии и гематологии было то, что ГСК – это неспециализированные клетки, слепые к внешним сигналам, таким как инфекции, излучения, интоксикации и т. д. Ведущие российские иммунологи (Черных и др., 2012; Селедцов и др., 2018) и специалисты в области иммунологии гемопоэза (Тупицын и др., 2002—2020, Гривцова и др., 2016) полностью разделяли эту точку зрения зарубежных специалистов (Rossi, 2017). Считалось, что только специализированные дочерние клетки ГСК могли чувствовать эти сигналы и активировать иммунную реакцию. Но работа немецкой лаборатории Дюссельдорфского университета под руководством проф. Michael Sieweke (de Laval, 2020) за последние годы доказала, что эта догма ошибочна, и показала, что ГСК действительно может чувствовать внешние факторы, чтобы специфически и прецизионно производить подтипы иммунных клеток «по требованию» для борьбы с инфекцией и другими патологическими антигенами. Помимо их роли в формировании экстренной иммунной реакции, оставался вопрос о функции ГСК в ответ на повторяющиеся инфекционные эпизоды и об иммунной памяти. Известно, что иммунная система обладает памятью, которая позволяет ей лучше реагировать на возвращающиеся возбудители инфекции и патологические антигены. Научное исследование команды Michael Sieweke et al. (2020) в настоящее время устанавливает центральную роль гемопоэтических стволовых клеток крови в этой долговременной иммунной памяти.
Научный сотрудник компании Inserm Sandrine Sarrazin и соавтор публикации из команды проф. Michael Sieweke утверждает: они обнаружили, что ГСК могли бы способствовать более быстрому и эффективному иммунному ответу, если бы они ранее подвергались воздействию LPS (липополисахарида) – бактериальной молекулы, имитирующей инфекцию. Проф. Michael Sieweke, объяснил, как они обнаружили, что память хранилась в гемопоэтических стволовых клетках: «Первое воздействие LPS приводит к тому, что следы откладываются на ДНК стволовых клеток, прямо вокруг генов, которые важны для иммунного ответа. Подобно закладкам, метки на ДНК гарантируют, что эти гены будут легко найдены, доступны и активированы для быстрого ответа в случае повторного заражения подобным агентом». Далее авторы исследовали, как память об антигене была записана на ДНК, и нашли белок C/EBPb. Это известный энхансерный белок, связывающийся с CCAAT-последовательностью, с которой связываются транскрипционные факторы для активации гена старения SMP30, или регукальцина (Regucalcin, RGN), также известного как маркер старения protein-30 (senescence marker protein-30). Вместе эти выводы должны подвести нас к улучшению настройки иммунной системы или улучшению стратегий вакцинации с одной стороны и к фундаментальному пониманию механизмов накопления эпигенетических изменений вокруг активных генов ГСК, участвующих в старении, с другой стороны.
Способность иммунной системы отслеживать предыдущие инфекции и более эффективно реагировать на них при повторном появлении является основополагающим принципом работы вакцин, но этот феномен накопления эпигенетических изменений рядом с геномом клетки приводит к ее старению, быстрому изнашиванию и даже смерти. Теперь, когда стало понятно, как стволовые клетки крови маркируют цепи иммунного ответа, ученые должны быть в состоянии оптимизировать стратегии иммунизации, чтобы расширить защиту для инфекционных и противоопухолевых агентов, а также отработать возможность очистки генома ГСК от эпигенетических антигенных шлаков, накапливающихся вокруг генома, и научиться их удалять. В более общем плане это также может привести к появлению новых способов усиления иммунного ответа в случае его недостаточной эффективности или отключения в случае чрезмерной реакции (de Laval, 2020). То есть накопление белка C/EBPb в эпигеноме ГСК – это важнейший элемент иммунной памяти, а не накопление эпигенетического «мусора» в них.
Особенно иллюстративно это научное положение о накоплении эпигенетического «мусора» вокруг активных генов, приводящем к нарушению функционирования клетки, на модели рака и других злокачественных заболеваний. Сегодня общепризнанное определение рака звучит так: рак – это генетическое заболевание ядра стволовой клетки (Канцерогенез, 2014). Приблизительно так же рассматриваются и другие фатальные заболевания цивилизации, где ведущими являются несостоятельность и недостаточность функций тканеспецифических стволовых клеток. Наряду с этим убедительных данных об исключительной роли повреждения (мутации) определенных генов при раке и целом ряде злокачественных новообразований нет. Есть достаточно большой набор поврежденных генов, который в каждом случае разный. При этом наличие эпигенетических, протеомных и транскриптомных изменений в ОК описано всеми исследователями, и они имеют закономерный характер. Именно накопление патологических белков в клетках при старении и практически при всех болезнях цивилизации является общим признаком и формирует повреждение генов. То есть в клетке с возрастом происходит первичное накопление постгеномных изменений, которые в ряде случаев формируют различные геномные повреждения – дополнительные соматические мутации. Это положение кардинально меняет стратегию лечения старости как болезни и целого ряда фатальных заболеваний цивилизации, имеющих аналогичный патогенез развития.
Но накопление различных патоспецифических белков в различных типах высокодифференцированных клеток организма – это явление достаточно типичное для возрастзависимых болезней, но его недостаточно для возникновения физиологической старости. Любой стресс и другие неблагоприятные этиопатогенетические факторы внутренней и внешней среды способны запустить цепь патобиологических процессов в пострадавшей клетке и обеспечить в ней накопление эпигенетических изменений ДНК, появление патологических РНК и патологических белков. Другой аспект, который делает постгеномный подход к старению клеток привлекательным, – это понимание фундаментальной биологической разницы между разными типами клеток и тканей организма. Например, клетки, которые активно делятся, с большей вероятностью пострадают от накопления мутаций и утраты теломер, чем дифференцированные клетки. В то же время необходимо уточнить, что данный тезис не относится к быстро и многократно делящимся трансформированным и опухолевым клеткам, которые не утрачивают теломер и не накапливают мутаций. Дифференцированные клетки с большей вероятностью пострадают от повреждения белками, чем клетки, которые быстро делятся и «разбавляют» поврежденные белки вновь синтезированными. Даже если клетка теряет способность к пролиферации за счет процессов старения, баланс механизмов повреждения в ней сдвигается.
Это достаточно обычный тип реагирования клетки на любое отрицательное воздействие, и механизм формирования этих протеинов хорошо известен и описан. Эволюционным механизмом решения этой проблемы для любой соматической и половой клетки является митоз. В результате митоза при делении клетки все патологические белки изолируются в одной части клетки, и при отшнуровывании и разделении клетки на две дочерние клеточные системы они локализуются в одной из них. Клетка, получившая в процессе деления столь большое количество патологических белков, становится нежизнеспособной и по механизму апоптоза погибнет и будет утилизирована иммунокомпетентными клетками организма, а здоровая клетка, освободившаяся от патологических белков, сможет продолжить свое нормальное существование. Поэтому простой феномен накопления эпигенетических изменений в ДНК и патологических белков в цитоплазме стареющей гемопоэтической стволовой клетки и может стать постгеномным стимулом старения всего организма и быть тем системообразующим фактором, который запускает весь каскад системного старения. Идея, что именно молекулярно-биологические постгеномные структурные изменения ГСК запускают весь процесс старения организма и приводят к его смерти, становится реальной при более фундаментальном рассмотрении роли и места ГСК во всей иерархии клеток и тканей организма человека.
Другими словами, наш Создатель (Бог, Природа или Эволюция) смоделировал наш организм настолько совершенным и оптимальным, что все его системы жизнеобеспечения, ткани и органы были способны самообновляться, реставрировать повреждения ткани, управлять саногенезом, саморегенерацией и саморегуляцией. В благоприятных условиях внешней среды, называемой в Библии словом «Рай», человек спокойно мог бы жить тысячу лет, т.к. большинство его клеток способны к замене и самообновлению, а долгоживущие клеточные системы имеют срок жизни около тысячи лет. Но это возможно только в модельной ситуации, а в условиях жизни на Земле все долгоживущие клетки (нервные клетки, клетки кости, ГСК, МССК и др.) подвергаются агрессивному воздействию факторов окружающей микросреды (неблагоприятные климатические условия, бактерии, вирусы, хищники и т.д.) и становятся самой главной мишенью этой совершенной системы, созданной Создателем. В ряду всех долгоживущих клеток именно кроветворные СК подвержены накоплению большего количества мутаций, значительно больше, чем нервные, мышечные и костные клетки. Именно ГСК и есть основная мишень для воздействия всех неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды. Расположенные в нишах костного мозга, находящихся в длинных трубчатых костях, грудине и костях таза, они на первый взгляд являются самыми защищенными элементами в организме человека. Они защищены каркасом плотной костной ткани и, казалось бы, подвергаются механическому повреждению в меньшей мере. Но это не спасает их от повреждающих механических, инфекционных, токсических и вирусных воздействий факторов окружающей среды. И, казалось бы, бессмертные клеточные системы к концу жизни человека значительно уменьшаются в количестве и погибают. К 70 годам их количество в костном мозге сокращается в 10—15 раз, а иногда и более.
Гемопоэтическая стволовая клетка, или кроветворная стволовая клетка (КСК), – это клетка – родоначальница всей многомиллиардной системы клеток кроветворения (гемопоэза), всех клеток иммунной системы (иммунопоэза) и главный регуляторный, управляющий и саногенетический инструмент среди всех 220 типов тканеспецифических соматических и стволовых клеток в организме человека. ГСК впервые были описаны русским эмигрантом в США проф. А. А. Максимовым в 1908 г. как клетки – родоначальницы кроветворения. А. А. Максимовым было показано, что именно ГСК – это клетки, формирующие гемопоэз, т.е. клетки, лежащие в основе всего процесса кроветворения человека и животных. Но как мощное терапевтическое средство они не получили своего заслуженного признания в нач. ХХ в. Более полувека они были забыты, и только в сер. 1960-х гг. ГСК были успешно применены для лечения острых и хронических лейкозов, лимфолейкозов и миелолейкозов у взрослых и детей путем проведения трансплантации костного мозга (Менткевич, Маякова, 2010). Невероятные успехи в лечении рака крови и даже полное излечение больных от этого онкологического недуга обусловили широкое, но преимущественно одностороннее, в основном онкогематологическое применение ГСК в лечении заболеваний человека. Позже, к концу ХХ в., ГСК в большинстве современных исследований широко применялись для восстановительного лечения нарушенного гемопоэза у онкологических пациентов после высокодозной химиотерапии и лучевой терапии опухолей. ГСК использовались как фундаментальная основа трансплантаций костного мозга в лечении неопластических образований, но прямого противоопухолевого эффекта ГСК на раковые клетки ранее доказано не было (Брюховецкий А. С., 2011). По крайней мере в доступной нам литературе ничего подобного мы не нашли.
ГСК с маркерами клеточной поверхности CD34
, CD45
HLA-DR
, CD38
Gp130
в организме человека являются самыми универсальными регуляторами гомеостаза, т.к. имеют самый большой период жизненного клеточного цикла (ок. 360 дней; Пальцев и др., 2003). В свете современных концепций системного подхода к управлению очевидно, что в любом биохимическом процессе в организме млекопитающих управляющей системой является самая медленная фаза (Неймарк, 1985). В этой связи ГСК CD34
, CD45
HLA-DR
, CD38
Gp130
обладают доминирующими управляющими свойствами среди всех клеточных систем организма и их регуляторные функции являются системообразующими (Брюховецкий А. С., 2010) для всех нормальных клеток. Также ГСК в зависимости от органных потребностей тканей способны под влиянием сигналов микроокружения трансформироваться как в НСК, так т в МССК, что с позиций теории клеточного замещения является крайне важным для реставрации поврежденных тканей.
Функцию обновления и восстановления тканей in vivo выполняют преимущественно тканеспецифичные СК, которые представляют собой пул запасных недифференцированных стволовых клеток и клеток – предшественников различных типов тканей (Тепляшин, 2005). Выделены различные типы тканеспецифичных СК взрослого организма: гемопоэтические CD34
CD45
(предшественники всех клеток крови) СК (ГСК) (патент РФ № RU 228319), нейрональные (CD133
СD133
) СК (предшественники клеток нервной ткани, НСК) (патент РФ № RU 3394593), мезенхимальные (CD10
, CD13
, CD44
, CD90
(Thy-1), CD105
, CD34
, CD45
и CD117
) стромальные СК (МССК – клетки, способные дифференцироваться в клетки тканей мезенхимального происхождения) (патент РФ № RU 2252252), а также СК других зародышевых листков.
Необходимо отличать как взрослые ГСК CD34
CD45
HLA-DR
CD38
Gp130
от гемопоэтических клеток-предшественников, имеющих несколько другие маркеры клеточной поверхности: CD34
, CD45
HLA-DR
, CD38
Gp130
, так и взрослые МССК с маркерами клеточной поверхности CD10
, CD13
, CD44
