Читатель, вероятно, задастся вопросом, почему по условиям рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективность препарата считается подтвержденной только тогда, когда достигаются первичные исходы исследования? Давайте рассмотрим пример. Цитата из исследования, опубликованного в 2012 году Марком Маккарти: «Недавний метаанализ, в котором изучали долгосрочный риск смертности у пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях, и оценивали влияние ежедневного приема аспирина на риск сосудистых заболеваний, показал, что аспирин обеспечивает существенную защиту от смертности в результате онкологических заболеваний. Примечательно, что низкие дозы аспирина были столь же эффективны, как и более высокие дозы» [111].
Но не будем торопиться пить аспирин для профилактики рака. Обратите внимание на фразу: «…оценивали влияние ежедневного приема аспирина на риск сосудистых заболеваний…». Дело в том, что в этом метаанализе рассматривали рандомизированные контролируемые исследования, в которых изучали влияние аспирина на риск сосудистых заболеваний. То есть первичным исходом исследований было «влияние аспирина на риск сосудистых заболеваний». Таким образом, нельзя проверять «влияние на риск сосудистых заболеваний», но прийти к выводу, что аспирин обеспечивает существенную защиту от смертности в результате онкологических заболеваний. Можно лишь показать связь применения аспирина с более низкими рисками смертности от онкологических заболеваний. Но связь – это еще не причина. Ведь в метаанализе рассмотрены лишь исследования, дизайн и количество участников которых подобраны так, чтобы отвечать именно на вопрос о наличии причинно-следственной связи с рисками смертности от сосудистых заболеваний, а не от рака, что оговаривается в первичных исходах исследования.
Также настораживает тот факт, что, по мнению авторов метаанализа, «низкие дозы аспирина были столь же эффективны, как и более высокие дозы». Раз размер наблюдаемого эффекта не зависел от дозировки аспирина, то это может означать, что не аспирин защищал от рака, а что-то другое. Возможно, параллельно с аспирином участники исследований лечились еще каким-то лекарством. Аспирин часто назначают пациентам, принимающим статины – ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (ГМКР), фермента, влияющего на скорость синтеза холестерина. Исследование о влиянии статинов на смертность и прогрессирование рака среди 1 111 407 пациентов показало, что назначение статинов как до развития онкологического заболевания, так и при его наличии связано со снижением общей смертности от колоректального рака, рака молочной и предстательной желез [112]. Хотя влияние статинов на рак тоже не доказано, а только показана связь, но эта гипотеза выглядит очень правдоподобной. Ведь применение статинов было связано с сокращением риска на 40 %, что довольно много. К тому же такая связь была показана на очень крупной выборке пациентов – 1 111 407 человек [112].
С другой стороны, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, опубликованное в 2019 году исследователями из австралийского Университета Монаша, в котором проверяли влияние аспирина на смертность от рака в качестве первичного исхода, показало совершенно противоположные результаты. В эксперименте участвовали 19 114 человек из разных стран, которым давали по 100 мг аспирина ежедневно либо плацебо (пустышку) вместо аспирина.
В итоге аспирин повысил риск смертности от рака. И самое главное, лечение аспирином больше всего было положительно связано с риском колоректального рака. Того самого, от которого он вроде бы должен был защищать больше всего [113]. Вот это поворот!
К сожалению, фальсификации клинических исследований нередки, так же как неверные выводы, полученные в силу разных причин, – ошибочного дизайна или неточной интерпретации исследования. Порой исследования на одну тему дают противоположные результаты. Поэтому важно обладать полной информацией, знать правила проведения исследований и уметь правильно их интерпретировать.
Испорченный телефон
Моему однокласснику исполнялось 10 лет. Обычная квартира в спальном районе Москвы. Он погасил свечи на торте, после чая начали играть в испорченный телефон. Это такая игра, когда собираются более пяти человек и по цепочке шепотом, чтобы другие не услышали, быстро произносят на ухо слово, которое загадал первый участник. Так как слово произносится быстро, то каждый следующий участник может услышать его с искажением. Затем сверяют загаданное слово с тем, что дошло до последнего участника. Я загадал слово «поезд». Но последний участник произнес слово «пьеса».
Игра в испорченный телефон наглядно демонстрирует, что происходит с информацией на пути от одного человека к другому. Особенно когда посредников передачи информации много. Если люди не очень внимательны или у них не хватает знаний, то, например, прочитав научную статью, они могут пересказать ее совсем иначе.
На одном из сайтов, посвященных биохакингу, есть статья «Исследование: Ресвератрол омолаживает человека» [114]. Речь в статье идет про исследование профессора молекулярной генетики Лорны Харрис из Университета Эксетера (Великобритания) [115]. Исследователям удалось с помощью ресвератрола изменить длину теломер клеток (концевых участков хромосом), возобновить способность клеток к делению, восстановить иные свойства клеток. Все круто. Но где в этом исследовании человек? Где омоложение человека?
Омоложение клеток не имеет никакого отношения к омоложению человека, так как человек – это не клетка организма, а целый организм. В организме клетки находятся во внеклеточной среде, которая называется внеклеточным матриксом. И обновлять нужно также внеклеточную среду, что гораздо сложнее и пока не представляется возможным. Например, стволовые клетки в омоложении не особо нуждаются. Одни и те же гемопоэтические стволовые клетки мышей могут жить 3000 дней, когда их пересаживают по мере старения мыши от старой к молодой, что в несколько раз больше, чем максимальная продолжительность жизни животного [116], также и мезенхимальные стволовые клетки мыши могут омолаживаться при пересадке в новый внеклеточный матрикс, а в старой среде быстро стареют [117]. Это не стволовые клетки делают ткань или орган моложе или старее, а внеклеточный матрикс ткани организма руководит возрастом клеток.
Эффект испорченного телефона в данном случае заключается в том, что Лорна Харрис заявила об успешном омоложении клеток ресвератролом, но не об омоложении человека ресвератролом. Авторы же публикации интерпретировали это по-своему: ресвератрол омолаживает человека. Почувствуйте разницу. Подобное омоложение различными веществами и методами выполняли уже многие исследовательские группы. Но, к сожалению, омоложение клеток не имеет прямой связи с омоложением самого животного или человека. Что касается людей (а не клеток), то эксперименты с ресвератролом проводили и ранее, однако не было получено эффекта омоложения человека [118].
Нет времени ждать доказательств… Что, если рискнуть?
Гренландская полярная акула (рис. 9) – холоднокровная рыба, которая обитает в водах Северной Атлантики, максимальная зарегистрированная длина представителя этого вида составляет 6,4 м [119, 120].
Рис. 9. Гренландская акула [121]
Эта самая холодолюбивая из всех акул обитает в самых северных широтах. Температура в местах ее обитания от -0,6 до +12 °C. Наблюдения показали, что средняя продолжительность жизни гренландской полярной акулы достигает как минимум 272 лет, что делает ее долгожителем-рекордсменом среди позвоночных. Возраст самой большой акулы (длиной 502 см) исследователи оценили в 392 ± 120 лет [122, 123]. В 2010–2013 годах ученые проводили измерения длины туловища и радиоуглеродный анализ хрусталика глаза 28 гренландских акул. Оказалось, что самая длинная из них (более 5 м) родилась 272–512 лет назад (гренландская акула, как считается, в среднем растет каждый год на 1 см). Такую высокую продолжительность жизни акул объясняют низким метаболизмом (например, половой зрелости самки достигают в 150 лет), в том числе из-за проживания в очень холодной среде обитания [122].
Взглянув на список животных-долгожителей, можно обнаружить климатическую закономерность. Большинство из них живут в холоде. Это справедливо в первую очередь для холоднокровных животных, например моллюска Arctica islandica и гренландской акулы, которые не умеют регулировать температуру тела изнутри. Но даже теплокровные позвоночные, казалось бы, специально научившиеся постоянно себя подогревать, все равно будто стремятся найти место похолоднее, чтобы жить дольше. В качестве примера можно вспомнить гренландского кита. Или того же голого землекопа, который почти стал холоднокровным, зарывшись обратно глубоко под землю. Теперь его постоянная температура тела около 33 °C, что значительно ниже, чем у его родственников-грызунов [124].
Возможно, это вдохновит кого-либо искать способ жить в более холодной среде – раздеваться в холодном помещении, спать без одеяла и одежды, закаляться в надежде жить дольше. Задам вопрос читателю, не хочет ли он подождать, пока эффективность проживания в холодном помещении для увеличения продолжительности жизни человека проверят в клинических исследованиях?
Кто-то подумает, что нет времени ждать доказательств, и так все очевидно. Сидит человек, мерзнет. И тут прилетают достоверные результаты исследования не про акул, а про людей с заключением, что продление жизни холодом отменяется. Все напрасно?
Давайте порассуждаем. Человек относится к млекопитающим, у которых температура тела относительно постоянная. Например, стандартная температура поверхности тела лабораторных мышей колеблется в пределах 20–26 °C. Это ниже комфортной для этих животных температуры 30–31 °C. В лабораторных условиях мыши испытывают умеренный хронический холодовой стресс, активирующий теплообразование для поддержания нормальной температуры тела, он подавляет противоопухолевый иммунный ответ и способствует росту злокачественных опухолей и их метастазированию [125]. Как проживание в прохладном помещении отразится на продолжительности жизни людей и на риске развития рака, пока непонятно. Но очевидно, что без проверки нельзя транслировать связь условий проживания и продолжительности жизни холоднокровных животных на человека.
Вероятно, каждый наблюдал, как пожилые люди любят тепло. А если молодой человек недостаточно тепло одет в холодное время года, то они волнуются. Может, это не напрасно? А может быть, закалять бабушек? Глядишь, и болеть меньше станут, здоровье улучшится. На самом деле организм наших бабушек и дедушек так защищает себя от смерти. Они себя так лучше чувствуют, и вот почему. В процессе старения артерии человека теряют эластичность из-за деградации внеклеточного матрикса (среда, которая окружает клетки организма). Теряется их способность достаточно растягиваться. У пожилых людей в отличие от молодых утрачивается способность адекватно регулировать артериальное давление в прохладном помещении из-за более жестких артерий. Вероятно, это один из факторов того, что в холодные зимние месяцы наблюдается максимальная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, особенно среди пожилых. Для проверки данной гипотезы сотрудники Института сердца и сосудов штата Пенсильвания провели эксперимент. Был использован специальный костюм, который покрывал все тело испытуемых за исключением рук, ног и головы. Костюм наполняли водой с помощью насоса. Сначала температура воды в костюме была на уровне 35 °C в течение 6 минут. Эта температура немного выше температуры поверхности кожи в термонейтральном помещении. Затем воду охлаждали до 15–18 °C в течение 20 минут. Охлаждение было мягким, не вызывало дрожательного рефлекса, снижения внутренней температуры тела, а охлаждало только кожу. Ни один испытуемый не назвал процесс охлаждения болезненным. Для участия в данном эксперименте взяли две группы людей. Все испытуемые были здоровыми, не курили, с нормальным артериальным давлением (менее 140/90 мм рт. ст.), не принимали никаких лекарственных препаратов: в первой группе было 12 человек, средний возраст которых составлял 25 лет, во вторую группу вошли 12 человек со средним возрастом 65 лет.
Поверхностное охлаждение кожи вызывало повышение систолического артериального давления у всех участников. Замечено, что у пожилых пациентов повышение систолического артериального давления было в 2 раза выше, чем у молодых, – в среднем на 20–25 мм рт. ст. Анализ результатов этого эксперимента показал, что у людей с возрастом наблюдается более выраженная реакция на снижение внешней температуры тела из-за того, что их артерии становятся более жесткими. Это также может помочь объяснить, почему симптомы и тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний усиливаются в ответ на воздействие холодом [126].
Вот и получается, как в анекдоте. «Мой дед в свои 90 лет каждое утро и зимой, и летом в одних трусах выходил на пробежку, а потом два ведра холодной воды на себя выливал, мы с бабкой замучились его лечить».
Хотя уже известный нам австралийский биолог и профессор генетики Дэвид Синклер, вероятно, не согласится с тем, что холод может сократить продолжительность жизни человека. В своей книге он описывает эксперимент с мышами, которым понизили температуру тела, внедрив в их гипоталамус (структура мозга) копии гена UCP2, который кодирует белки, участвующие в регуляции температуры [127]. В результате температура в гипоталамусе повысилась, в ответ температура тела снизилась на полградуса. В результате продолжительность жизни самок увеличилась на 20 %, в то время как самцов – только на 12 %. Дэвид Синклер в своей книге «Жизненный план, или Революционная теория о том, почему мы стареем и возможно ли этого избежать» советует мерзнуть [128]. Однако он описывает исследования на мышах, температуру тела которых понижали с помощью генетических вмешательств. Как мы рассматривали выше, если поместить нормальных мышей в среду с пониженной температурой, то температура тела не снижается, поскольку включаются компенсаторные механизмы поддержания ее постоянства. Это сопровождается холодовым стрессом и способствует росту злокачественных опухолей и их метастазированию [125], а также может повышать риск фиброза сердечной мышцы и смерти от узелкового периартериита у крыс [129–131]. Узелковый периартериит – воспалительное поражение стенки артерий с образованием расширений, ведущее к прогрессирующей недостаточности органов. Мыши и крысы относятся к теплокровным животным, как и человек. Их тело вырабатывает тепло, система терморегуляции поддерживает постоянство температуры тела в значительной степени независимо от условий окружающей среды. Температура тела теплокровных животных остается практически неизменной на протяжении всей жизни.
То есть если бы Дэвид Синклер предложил генную терапию для снижения температуры тела человека, то в этом была бы логика. Но попытка немного померзнуть не даст эффекта увеличения продолжительности жизни, поскольку температура тела человека благодаря системе терморегуляции все равно не снизится, если, конечно, не допустить переохлаждения. А вот риск для здоровья при переохлаждении не исключен. При этом Синклер и сам пишет в своей книге: «Я понятия не имею, полезно ли это для меня самого».
А вот еще один аргумент в пользу того, что результаты удачных экспериментов на животных нельзя автоматически применять к человеку: обычно в отличие от исследований среди людей качество экспериментов на животных значительно хуже контролируется. В результате открывается еще больше возможностей для фальсификаций и повышается вероятность нарушений при проведении таких экспериментов. В итоге более 70 % исследователей пытались и не смогли воспроизвести эксперименты других ученых и более половины исследователей не смогли воспроизвести свои же собственные эксперименты [132]. Как думаете, почему?
А что, если все же рискнуть? Если у человека, например, рак крови и некогда ждать проверки эффективности и безопасности потенциального лекарства на людях, а уже есть хорошие результаты лечения животных? Вещество под кодовым названием 1ТСМ1412, разработанное немецкой компанией TeGenero, было перспективным для лечения рака крови, ревматоидного артрита и других заболеваний, связанных с нарушением работы иммунной системы. Исследования на мышах и макаках не выявили никаких побочных эффектов [133, 134]. В 2006 году шесть добровольцев в испытании I фазы препарата 1ТСМ1412 были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в тяжелом состоянии [133]. У них наблюдались сильный жар и боль во всем теле – цитокиновый шторм (потенциально смертельная реакция иммунной системы) [135]. Их лица распухли, пальцы рук и ног почернели и начали отмирать, одному из пострадавших пришлось впоследствии их ампутировать. У одного добровольца отказали сердце, печень и почки, и он больше двух недель пролежал в коме. Позже были найдены неизвестные ранее различия в работе иммунных систем человека и макаки [136].
Другое средство, ВИА 10-2474, разрабатываемое португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. S. A., должно было пополнить класс обезболивающих лекарств. В 2016 году во время клинического исследования I фазы у одного из добровольцев констатировали смерть мозга, еще шестеро оказались в критическом состоянии, но выжили, хотя нервной системе троих был причинен необратимый ущерб [137–140]. ВИА 10-2474 было проверено в исследованиях на разных животных, и опасных побочных эффектов не было отмечено. Основной механизм действия вещества ВИА 10-2474, вызвавшего острое поражение нервной системы, по состоянию на 2017 год оставался неизвестным [141]. Расследование комитета Национального агентства по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения Франции показало, что в доклинических исследованиях несколько обезьян все же умерли [142, 143], что не было зафиксировано в протоколе исследования [144].
Допустим, перспективное лекарство уже успешно прошло I фазу клинических исследований на безопасность. Каковы шансы, что средство пройдет испытания на эффективность и безопасность во II и III фазах и будет зарегистрировано как новое лекарство? В среднем это один шанс из пяти. Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности среди пожилого населения. Если проводят испытание перспективного лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у человека, то его шансы пройти регистрацию равны 8,7 % [103].
После успешного прохождения III фазы клинических испытаний препарат может быть зарегистрирован и продаваться как лекарство. Но на этом история не заканчивается.
Существует IV фаза клинических испытаний – постмаркетинговые исследования, которые проводятся после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности уже при длительном применении в различных дозировках у различных групп пациентов. Часто лекарство, показавшее хороший профиль безопасности в клинических исследованиях, оказывается не таким уж безопасным по итогам постмаркетинговых исследований.
Например, препарат, угнетающий работу иммунитета, даклизумаб был одобрен в 2016 году Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. Рассеянный склероз – это заболевание, при котором поражается оболочка нервных волокон клеток головного и спинного мозга. Однако уже в марте 2018 года специалисты Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора и Европейского агентства по лекарственным средствам приступили к срочному пересмотру данных о безопасности даклизумаба. Решение было принято после анализа 12 сообщений о развитии у принимавших его пациентов тяжелых воспалительных заболеваний головного мозга [145]. Было предписано немедленно остановить распространение и отозвать лекарство с рынка, а также связаться с пациентами, его принимающими, чтобы остановить прием и предложить альтернативное лечение [146].
И все же если нет времени ждать доказательств эффективности и безопасности лекарства, то стоит ли рискнуть? Вероятно, если есть альтернативное лечение, а также если заболевание не смертельно с вероятностью, близкой к 100 %, то рисковать не стоит. Иное дело, если терять нечего, а лечение дает шанс, – тогда риск может быть оправдан.
Библиографический список
1. Sinclair D., LaPlante M.D., Delphia C. Lifespan: why we age-and why we don’t have to. New York: Atria Books, 2019. www.worldcat.org/title/lifespan-why-we-age-and-why-we-dont-have-to/oclc/1088652276 (дата обращения: 17.12.2020).
2. Elton C. Who’s to Blame When a Violent Offender Gets Bailed Out? Bostonmagazine, Wellness: 10/29/2019. www.bostonmagazine.com/health/2019/10/29/david-sinclair (дата обращения: 17.12.2020).
3. Рисунок 1. (Электронный ресурс) URL: https://www.shutterstock.ru.
4. John C., McBride R. Updated: gsk moves to shutter Sirtris’ Cambridge office, integrate R&D. Mar 12, 2013. www.fiercebiotech.com/r-d/updated-gsk-moves-to-shutter-sirtris-cambridge-office-integrate-r-d (дата обращения: 17.12.2020).
5. Ledford H. GSK absorbs controversial “longevity” company. News blog.13 Mar 2013. http://blogs.nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs-controversial-longevity-company.html (дата обращения: 17.12.2020).
6. Pacholec M., Bleasdale J.E., Chrunyk B. et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010 Mar 12;285(11):8340-51. doi: 10.1074/jbc.M109.088682. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20061378 (дата обращения: 17.12.2020).
7. Zhang H., Ryu D., Wu Y. et al. NAD
repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science. 2016 Jun 17;352(6292):1436-43. doi: 10.1126/science.aaf2693. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27127236 (дата обращения: 17.12.2020).
8. Dollerup O.L., Christensen B., Svart M. et al. A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. Am J Clin Nutr. 2018 Aug 1;108(2):343–353. doi: 10.1093/ajcn/ nqy132. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29992272 (дата обращения: 17.12.2020).
9. Dollerup O.L., Trammell S.A.J., Hartmann B. et al. Effects of Nicotinamide Riboside on Endocrine Pancreatic Function and Incretin Hormones in Nondiabetic Men With Obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Nov 1;104(11):5703–5714. doi: 10.1210/jc.2019-01081. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31390002 (дата обращения: 17.12.2020).
10. Dellinger R.W., Santos S.R., Morris M. et al. Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD + levels in humans safely and sustainably: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. NPJ Aging Mech Dis. 2017 Nov 24;3:17. doi: 10.1038/s41514-017-0016-9. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29184669 (дата обращения: 17.12.2020).
11. Dellinger R.W., Santos S.R., Morris M. et al. Erratum: Author Correction: Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD + levels in humans safely and sustainably: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. NPJ Aging Mech Dis. 2018 Aug 20;4:8. doi: 10.1038/s41514-018-0027-1. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30155270 (дата обращения: 17.12.2020).
12. Dollerup O.L., Chubanava S., Agerholm M. et al. Nicotinamide riboside does not alter mitochondrial respiration, content or morphology in skeletal muscle from obese and insulin-resistant men. J Physiol. 2020 Feb;598(4):731–754. doi: 10.1113/JP278752. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31710095 (дата обращения: 17.12.2020).
13. Kourtzidis I.A., Stoupas A.T., Gioris I.S. et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside decreases exercise performance in rats. J Int Soc Sports Nutr. 2016 Aug 2; 13:32. doi: 10.1186/s12970-016-0143-x. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27489522 (дата обращения: 17.12.2020).
14. Федичев П. Таблетка от старости. (Электронный ресурс) URL: https://old.sk.ru/news/b/press/archive/2013/04/04/tabletka-ot-starosti.aspx (дата обращения: 17.12.2020).
15. Фармкомпания из России создает лекарство, которое «затормозит» старение. РИА Новости. 07.11.2016. (Электронный ресурс) URL: https://ria.ru/20161107/1480812008.html (дата обращения: 17.12.2020).
16. Ксенофонтова А. «Возможно, это и есть лекарство от старения»: биолог Скулачев – о продлении молодости, мутациях и вреде кислорода. РТ на русском. 11 марта 2018. (Электронный ресурс) URL: https://russian.rt.com/science/article/490572-lekarstvo-ot-starosti-uchenye (дата обращения: 17.12.2020).
17. Ученые создали таблетку от старости. Появился повод отменить пенсии. LIFE. 27 октября 2019. (Электронный ресурс) URL: https://life.ru/p/1250863 (дата обращения: 17.12.2020).
18. Сверчков Д. Академик РАН, разработавший лекарство от старости: Через пару лет его можно будет купить в аптеке. Комсомольская правда, 8 февраля 2018. (Электронный ресурс) URL: www.kp.ru/daily/26792/3826751 (дата обращения: 17.12.2020).
19. Дожить до 150: кто открыл новую «таблетку от старости» и что с ней не так. НТВ Новости. (Электронный ресурс) URL: www.ntv.ru/novosti/2071483 (дата обращения: 17.12.2020).
20. Добрюха А. Топ-5 открытий в борьбе со старением: не лишайте себя углеводов, расслабьтесь и ждите скорого появления лекарства от старости. Комсомольская правда, 31 января 2020. (Электронный ресурс) URL: www.kp.ru/daily/27074.7/4146348 (дата обращения: 17.12.2020).
21. Akerlof G.A. 15 – The market for “lemons”: quality uncertainty and the market mechanism. (Электронный ресурс) URL: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-214850-7.50022-X (дата обращения: 17.12.2020).
22. Munro D., Blier P.U. The extreme longevity of Arctica islandica is associated with increased peroxidation resistance in mitochondrial membranes. Aging Cell. 2012 Oct;11(5):845-55. doi: 10.1111/j.1474–9726.2012.00847.x. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22708840 (дата обращения: 17.12.2020).
23. Butler, P.G., Wanamaker, A.D., Scourse J.D.et al. Variability of marine climate on the North Icelandic Shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica: Palaeogeography, Palaeoclimatology, Palaeoecology. 2013 March 1; 373(1):141–151. https://doi.org/10.1016/j.palaeo.2012.01.016 (дата обращения: 17.12.2020).
24. Brix L. New record: World’s oldest animal is 507 years old. (Электронный ресурс) URL: https://sciencenordic.com/ageing-denmark-geochemistry/new-record-worlds-oldest-animal-is-507-years-old/1392743 (дата обращения: 17.12.2020).
25. Sahu S., Dattani A., Aboobaker A.A. Secrets from immortal worms: What can we learn about biological ageing from the planarian model system? Semin Cell Dev Biol. 2017 Oct;70:108–121. DOI: 10.1016/j.semcdb. 2017.08.028. doi: 10.1016/j. semcdb.2017.08.028. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28818620 (дата обращения: 17.12.2020).
26. Sal E. The power of regeneration and the stem-cell kingdom: freshwater planarians (Platyhelminthes). Bioessays. 2006 May;28(5):546-59. doi: 10.1002/ bies.20416. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16615086 (дата обращения: 17.12.2020).
27. Kenk R. Freshwater planarians (Turbellaria) of North America. Washington,1972. https://doi.org/10.5962/bhl.title.4020www.biodiversitylibrary.org/bibliography/4020#/ summary (дата обращения: 17.12.2020).
28. Tan T.C., Rahman R., Jaber-Hijazi F. et al. Telomere maintenance and telomerase activity are differentially regulated in asexual and sexual worms. Proc Natl Acad Sci USA. 2012 Mar 13;109(11):4209-14. doi: 10.1073/pnas.1118885109. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371573 (дата обращения: 17.12.2020).
29. Salo E., Abril J.F., Adell T. et al. Planarian regeneration: achievements and future directions after 20 years of research. Int J Dev Biol. 2009;53(8-10):1317-27. doi: 10.1387/ijdb.072414es. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19247944 (дата обращения: 17.12.2020).
30. Emily D.Want to Make a Lie Seem True? Say It Again. And Again. And Again. Welcome to the “illusory truth effect,” a glitch in the human psyche that equates repetition with truth. WIRED. Business 02.11.2017. www.wired.com/2017/02/dont-believe-lies-just-people-repeat (дата обращения: 17.12.2020).
31. Stafford T. How liars create the ‘illusion of truth’. BBC FUTURE [Neurohacks. Psychology]. (Электронный ресурс) URL: www.bbc.com/future/article/20161026-how-liars-create-the-illusion-of-truth (дата обращения: 17.12.2020).
32. Hasher L., Goldstein D., Toppino T. Frequency and the Conference of referential validity. Journal of verbal learning and verbal behavior, 16, 107–112 (1977). (Электронный ресурс) URL: https://web.archive.org/web/20160515062305/http://www.psych.utoronto.ca/users/hasher/PDF/Frequency%20and%20the%20conference%20Hasher%20et%20al%201977.pdf (дата обращения: 17.12.2020).
33. Arkes H.R., Hackett C., Boehm L. The Generality of the Relation betweenFamiliarity and Judged Validity. Journal of Behavioral Decision Making. 1989:2(81):94. (Электронный ресурс) URL: www.researchgate.net/profile/Hal_Arkes/publication/229937605_The_generality_of_the_relation_between_familiarity_and_judged_validity/links/5a58a81faca2725b78077ef9/The-generality-of-the-relation-between-familiarity-and-judged-validity.pdf (дата обращения: 17.12.2020).
34. Ozubko J.D., Fugelsang J. (2011). Remembering makes evidence compelling: Retrieval from memory can give rise to the illusion of truth. Journal of Experimental Psychology: Learning, Memory, and Cognition, 37(1), 270–276. https://doi.org/10.1037/a0021323 https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2Fa0021323 (дата обращения: 17.12.2020).
35. The Truth Effect and Other Processing Fluency Miracles. (Электронный ресурс) URL: https://scienceblogs.com/mixingmemory/2007/09/18/the-truth-effect-and-other-pro (дата обращения: 18.12.2020).
36. Galvin G. The Globalization of ‘Fake News. (Электронный ресурс) URL: https://web.archive.org/web/20171230212523/https://www.usnews.com/news/best-countries/articles/2017-12-30/how-fake-news-charges-spread-around-the-globe (дата обращения: 18.12.2020).
37. Fazio L.K., Brashier N.M. et al. Knowledge Does Not Protect Against Illusory Truth. Journal of Experimental Psychology: General 2015;144(5): 993-1002. (Электронный ресурс) URL: https://web.archive.org/web/20160514233138/https://www.apa.org/pubs/journals/features/xge-0000098.pdf (дата обращения: 18.12.2020).
38. Hitler A. Mein Kampf. (Электронный ресурс) URL: http://greatwar.nl/books/meinkampf/meinkampf.pdf (дата обращения: 18.12.2020).
39. Pringle H., Field P. Brand Immortality: How Brands Can Live Long and Prosper. Kogan Page, 2008. (Электронный ресурс) URL: https://zh.b-ok2.org/ book/654409/1e9571FirefoxHTML-308046B0AF4A39CB/Shell/Open/Command (дата обращения: 18.12.2020).
40. Abdelhamid A.S., Brown T.J., Brainard J.S. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Cochrane Database of Systematic Reviews Intervention. (Электронный ресурс) URL: www.cochranelibrary.com/cdsr/ doi/10.1002/14651858.CD003177.pub3/full (дата обращения: 18.12.2020).
41. Hrobjartsson A., Emanuelsson F., Thomsen A.S.S. Bias due to lack of patient blinding in clinical trials. A systematic review of trials randomizing patients to blind and nonblind sub-studies. International Journal of Epidemiology 2014 Au-gust;43(4):1272–1283; doi: 10.1093/ije/dyu115. https://academic.oup.com/ije/ article/43/4/1272/2952051 (дата обращения: 28.02.2020).
42. Manaseki-Holland S., Maroof Z., Bruce J. et al. Effect on the incidence of pneumonia of vitamin D supplementation by quarterly bolus dose to infants in Kabul: a randomised controlled superiority trial. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1419-27. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61650-4. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22494826 (дата обращения: 18.12.2020).
43. Somnath S.H., Biswal N., Chandrasekaran V. et al. Therapeutic effect of vitamin D in acute lower respiratory infection. Clin Nutr ESPEN. 2017 Aug;20:24–28. doi: 10.1016/j.clnesp.2017.02.003. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29072165 (дата обращения: 18.12.2020).
44. Rees J.R., Hendricks K., Barry E.L. et al. Vitamin D3 supplementation and upper respiratory tract infections in a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis. 2013 Nov;57(10):1384-92. doi: 10.1093/cid/cit549. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24014734 (дата обращения: 18.12.2020).
45. Cohen S., Doyle W.J., Alper C.M. et al. Sleep habits and susceptibility to the common cold. Arch Intern Med. 2009 Jan 12;169(1):62-7. doi: 10.1001/ archinternmed.2008.505. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19139325 (дата обращения: 18.12.2020).
46. The History Of Herodotus, Book 1, § 74. (Электронный ресурс) URL: https:// www.gutenberg.org/files/2707/2707-h/2707-h.htm#link2H_4_0004. [The Project Gutenberg (www.gutenberg.org)] (дата обращения: 28.02.2021).
47. Le Conte D. Eclipse Quotations – Part IV. (Электронный ресурс) URL: www. mreclipse.com/Special/quotes1.html (дата обращения: 18.12.2020).
48. Querejeta M. On the Eclipse of Thales, Cycles and Probabilities. Culture and Cosmos 2011;15(1): 3-32. (Электронный ресурс) URL: https://arxiv.org/ftp/ arxiv/papers/1307/1307.2095.pdf Аннотация: https://ui.adsabs.harvard.edu/ abs/2013arXiv1307.2095Q/abstract (дата обращения: 18.12.2020).
49. Finamor D.C., Sinigaglia-Coimbra R., Neves L.C. et al. A pilot study assessing the effect of prolonged administration of high daily doses of vitamin D on the clinical course of vitiligo and psoriasis. Dermatoendocrinol. 2013 Jan 1;5(1):222-34. doi: 10.4161/ derm.24808 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24494059 (дата обращения: 18.12.2020).
50. Reynolds K.A., Pithadia D.J., Lee E.B., Wu J.J. Treatments for inverse psoriasis: a systematic review. J Dermatolog Treat. 2020 Dec;31(8):786–793. doi: 10.1080/09546634.2019.1620912. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31100992 (дата обращения: 18.12.2020).
51. Price C. The Age of Scurvy: Distillations, August 14, 2017. (Электронный ресурс) URL: www.sciencehistory.org/distillations/magazine/the-age-of-scurvy (дата обращения: 18.12.2020).
52. Scurvy. National Center for Advancing Translational Sciences. (Электронный ресурс) URL: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10406/scurvy (дата обращения: 18.12.2020).
53. Anil Agarwal, Abbas Shaharyar, Anubrat Kumar et al. Scurvy in pediatric age group – A disease often forgotten? J Clin Orthop Trauma. 2015 Jun;6(2):101-7. doi: 10.1016/j.jcot.2014.12.003. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25983516 (дата обращения: 18.12.2020).
54. Джеймс Линд [Изображение] (Электронный ресурс) URL: https:// www.shutterstock.ru.
55. Lind J. A treatise of the scurvy: in three parts, containing an inquiry into the nature, causes, and cure, of that disease, together with a critical and chronological view of what has been published on the subject. [An extract from James Lind’s 1753 Treatise of the scurvy]. Bulletin of the World Health Organization: the International Journal of Public Health 2004;82(10):793–796. https://apps.who.int/iris/handle/10665/72991 https:// apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/72991/bulletin_2004_82%2810%29_793-796. pdf?sequence=1&isAllowed=y (дата обращения: 20.12.2020).
