Также для выявления выраженного фиброза печени предлагается использовать шкалу BARD с учетом показателей ИМТ (1 балл при значении ?28 кг/м2), наличия или отсутствия СД (1 балл при наличии у пациента СД), и соотношение показателей АСТ/АЛТ (2 балла при значении ?0,8). При несоответствии каждому из критериев показатель равен 0. Количество баллов 0–1 с высокой вероятностью свидетельствует об отсутствии выраженного фиброза печени (прогностическая ценность отрицательного результата 96%) [39, 49, 63, 234].
Европейские и американские ассоциации по изучению болезней печени, диабета и ожирения в рамках неинвазивной диагностики НАЖБП выделяют следующие комплексные показатели (индексы)[155, 177, 183, 194, 220, 242, 256, 262, 268, 279, 285]:
1. Индекс ожирения печени (fatty liver index; FLI) вычисляется на основании данных о ИМТ (кг/м
), обхвате талии (см), ГГТ, ТГ (по формуле или при помощи онлайн калькулятора). Индекс <30 говорит об отсутствии стеатоза печени, в пределах 30-60 – результат сомнительный, нужны дополнительные методы диагностики, 60-100 – у пациента имеется стеатоз печени [177, 183].
2. SteatoTest соответствует понятию ФиброМакс (по мнению многих авторов и действующих клинических лабораторий), включает те же 10 показателей биохимического анализа крови (альфа 2 макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин, АЛТ, АСТ, триглицериды, общий холестерин и глюкоза). В процессе диагностики аналогично учитывается возраст, пол, вес и рост пациента [268].
3. Шкала содержания жира при НАЖБП (NAFLD liver fat score; NLFS) вычисляется на основании наличия или отсутствия метаболического синдрома, сахарного диабета, и показателях биохимического анализа крови: инсулина (мЕ/л), АСТ, АЛТ. Оптимальное пороговое значение для НАЖБП составляет -0,640, таким образом у пациентов, имеющих индекс меньше указанного, стеатоз печени исключается, а у пациентов индексом большим, чем -0,640, стеатоз печени вероятен и их следует направлять на УЗИ печени или другие диагностические методы. Данная шкала также доступна в электронной версии с онлайн вычислением индекса.
4. Шкала фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score; NFS) стратифицирует степень фиброза печени на основании анализа следующих показателей: возраст, ИМТ (кг/м
), наличие или отсутствие сахарного диабета, тромбоциты, альбумин, АЛТ, АСТ. Вычисления проводятся как вручную по формуле, так и с использованием онлайн калькулятора. Индекс <-1,455 говорит об отсутствии клинически незначимого фиброза печени (F1) и F2, в пределах -1,455 – 0,675 –результат сомнительный, нужны дополнительные методы диагностики,> 0,675 – у пациента имеется клинически значимый фиброз печени (F3) или цирроз печени (F4). Данный метод диагностики нашел широкое применение в странах Европы и США и вошел в систему оценки тактики ведения пациента с НАЖБП. В том числе, на основе результатов данного метода в комплексе с результатами, полученные при эластографии печени имеется алгоритм действий касаемо необходимости выполнения биопсии печени [54, 95, 97, 170, 197, 212, 218, 228]. Аналогичная шкала также предложена в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации.
5. Расширенная шкала фиброза печени (Enhanced liver Fibrosis, ELF) основана на принципе определения в крови количественного соотношения органических соединений, свойственных для процесса фиброза, т.е. прямых маркеров фиброза печени. К ним относятся: гиалуроновая кислота (HA), аминотерминальный пептид проколлагена III (PIIINP), тканевой ингибитор металлопротеиназы (TIMP-1). Результат ELF-теста выдается в виде коэффициента соотношения всех трех маркеров фиброза. Результат ниже 7,7 интерпретируется как отсутствие фиброза или клинически незначимый фиброз. Коэффициент свыше 9,8 – расценивается как фиброз F3-F4. К сожалению, применение данного метода в рамках обязательного и дополнительного медицинского страхования в Российской Федерации представляется маловероятным в виду высокой стоимости и сложности выполнения, несмотря на его высокую точность, чувствительность и специфичность.
6. FibroTest [53, 101, 142, 177, 242] соответствует российскому тесту ФиброМакс (по определению Российского общества по изучению печени), включает аналогичные биохимические показатели (а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ?-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин) и официально признан американскими и европейскими гепатологами в качестве альтернативы пункционной биопсии [184, 330].
7. Индекс фиброза-4 (fibrosis 4 calculator; FIB-4) оценивается по показателям возраста, АСТ, АЛТ, уровню тромбоцитов. Для пациентов с НАЖБП индекс фиброза-4 <1,30 свидетельствует об отсутствии фиброза (F0) или о наличии клинически незначимого фиброза печени (F1), индекс> 2,67 указывает на наличие выраженного фиброза (F3) или цирроза печени (F4). Данный метод, также, как и NFS, широко используется в Европейских странах и США [155, 177, 183, 194, 220, 242].
Все эти методы прогнозируют общую и сердечно-сосудистую смертность, а также смертность, вызванную заболеваниями печени, шкала NFS дополнительно позволяет прогнозировать развитие сахарного диабета и летальность [152, 180, 214, 236, 258].
Среди недостатков вышеописанных методов можно выделить их отсутствие в структуре ОМС в рамках работы медицинских организаций Российской Федерации, высокую стоимость и низкие показатели чувствительности и специфичности при дифференцировке фиброза F1-F2, F2-F3, что требует проведения дополнительных методов исследования. Отсутствие единого унифицированного похода к наименованию различных по своему содержанию методов исследования НАЖБП среди специалистов, занимающихся заболеваниями печени, сахарным диабетом, ожирением не только в разных странах, но и в пределах России, затрудняет последующую интерпретацию и сравнение результатов исследований, и увеличивает время постановки диагноза и стадирования стеатоза печени особенно в случае наблюдения пациента у разных врачей [7, 14, 17, 19, 21-24, 29, 39, 42, 44, 47, 52-56, 63, 73, 74].
Группой авторов проведены научные исследования, посвященные поиску ранних диагностических маркеров печеночно-клеточного повреждения и воспаления на стадии стеатоза, в ходе которых методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) было выявлено что у 61,9% пациентов, имеющих стеатоз печени имеется высокий уровень туморонекротического фактора альфа (ФНО-?) а у 71,4% – высокий уровень фрагментов цитокератина-18 (ЦК-18) несмотря на нормальные показатели традиционных лабораторных показателей печеночно-клеточного воспаления (АСТ, АЛТ, билирубин, СРБ), что, по мнению авторов, говорит о высоком риске прогрессирования стадии стеатоза в стадию стеатогепатита. У пациентов с увеличенным уровнем ФНО-? отмечались рост уровня АЛТ, числа лейкоцитов, тромбоцитов и снижение уровня ЛПВП, а у пациентов с высоким уровнем ЦК-18 – увеличение содержания холестерина, что подтверждает патогенетическую роль этих показателей в развитии печеночно-клеточного повреждения и воспаления. Тем не менее большинство ученых выявляют увеличенные уровни в крови ФНО-? и ЦК-18 при стеатогепатите, а не при стеатозе. Таким образом, имеются спорные вопросы о целесообразности использования данных показателей для проведения корректного стадирования НАЖБП, необходимо проведение дополнительных научных исследований с большим количеством пациентов в группе гистологически подтвержденного стеатоза печени [166, 205]. Определение вышеуказанных показателей не входит в структуру ОМС, но находится в рамках средней ценовой категории (средняя стоимость каждого исследования в центральном федеральном округе 1980 руб.), что делает этот метод ранней диагностики стеатогепатита более доступным для массового применения.
Важным моментом является дифференциальная диагностика НАЖБП от других диффузных заболеваний печени [18, 24, 41, 52, 53, 55, 92]. В частности, критериями исключения диагноза НАЖБП являются: положительный результат анализа на вирусные гепатиты (исследование на наличие антител к вирусам гепатита В и С); наличие в анамнезе данных о токсических (гепатотропными ядами)/лекарственных поражениях печени; аутоиммунных заболеваний (исключить которое позволяет исследование крови на наличие антител и гипергаммаглобулинемии); врожденных заболеваниях печени (холестатические нарушения, идиопатический неонатальный гепатит и имитирующие его заболевания) и/или врожденных нарушениях обмена веществ (синдром Цельвегера, нарушение метаболизма желчных кислот, недостаточность аргиназы, тирозинемия, болезнь Ниманна-Пика, нарушение метаболизма углеводов); принятии алкоголя. Также необходимо исключить сопутствующие факторы развития НАЖБП: прием лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, дилтиазем, амиодарон, аспирин, нифедипин, метотрексат, тамоксифен, и др.), голодание, быстрое снижение массы тела, парентеральное питание, воспалительные и аутоиммунные заболевания кишечника, хирургические вмешательства (гастропластика, обширная резекция тонкой кишки, еюно-илеальное шунтирование, и др.) [13, 17-19, 21-23, 31-33, 37, 45, 52, 53, 55, 58, 61, 65, 92, 115, 138, 140, 141, 190, 191, 227, 233, 237, 241, 274].
Наиболее часто НАЖБП приходится дифференцировать с алкогольной болезнью печени (АБП) с учетом, того, что основной фактор АБП – употребление ?40 г/сут для мужчин и ?20 г/сут для женщин, – пациенты могут осознанно скрывать, даже при использовании специальных опросников CAGE (Cut annoyed guilty eye test) и AUDIT (Alcohol use disorders identification test) имеется вероятность предоставления пациентом заведомо ложных данных [274]. Тем не менее, при наличии стигм хронического избыточно приема алкоголя – «гиперемического воротничка», телеангиоэктазий, контрактуры Дюпюитрена, ринофимы, увеличения околоушных желез – возможно заподозрить именно алкогольный характер поражения печени у данного больного. Заподозрить наличие у пациента НАЖБП возможно по медленно или не прогрессирующему характеру течения заболевания, при АБП врач наблюдает эпизодические моменты ухудшения состояния, (которые обычно связаны с предшествующим алкогольным эксцессом), желтуху и отклонения в анализах крови. При пальпации и проведения ультразвукового исследования в случае НАЖБП увеличение печени – умеренное, в случае АБП – как правило, значительная. Тем не менее, на данный момент отсутствуют объективные значения размеров печени, которые можно определить при помощи физикальных методов исследования и которые определяют градацию их увеличения. Определенные значения лабораторных методов исследования также могут способствовать проведению правильной дифференциальной диагностики. При проведении общего анализа крови при АБП имеет место увеличение среднего объема эритроцитов (MCV), что не выявляется при неалкогольном поражении печени. Аналогично, при исследовании содержания IgA в сыворотке крови – показатель, как правило, завышен у пациентов, принимающих алкоголь. Некоторые показатели биохимического анализа крови также имеют место в арсенале врача-терапевта, так, например, при АБП отмечается повышение активности трансаминаз более, чем в 3 раза, при НАЖБП данные показатели увеличиваются, но не так сильно – в 3 раза и менее; коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) при отсутствии цирроза печени с алкогольным характером поражения – может быть >2, в случае НАЖБП он, как правило, <1,3. В 30% случаев пациенты, злоупотребляющие алкогольными напитками, имеют в 5-10 раз повышенный уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), в то время как у пациентов с неалкогольным поражением печени данный показатель увеличивается не более чем в 2 раза [9, 31, 49, 52, 55, 84, 85, 115, 117, 138, 140, 141, 170, 274]. Остальные рутинные методы лабораторной диагностики не используются в виду отсутствия их значимости для проведения дифференциальной диагностики между данными заболевания, а показатель содержания углеводдефицитного трансферрина в крови, который обычно повышен у пациентов с АБП, редко используется в клинической практике. В случае, когда специалист подразумевает именно алкогольное поражение печени, имеется возможность использования специальных методов для оценки тяжести течения патологического процесса: индекс Мэддрея (основанный на вычислении дискриминантной функции с использованием протромбинового времени и уровня сывороточного билирубина), шкалы Глазго (бальная система оценки алкогольного гепатита с вовлечением данных о возрасте пациента, уровне лейкоцитов крови, мочевины, протромбинового времени и билирубина), модели MELD (Model for End Stage Liver Disease) (числовой шкалы для определения очередности трансплантации печени на основании МНО, креатинина, билирубина), шкалы ABIC (позволяющей выделить пациентов низкого, среднего и высокого риска летального исхода через 90 дней, с использованием таких показателей как возраст, МНО, сывороточный билирубин, сывороточный креатинин) и индекса Лилль (для распределения пациентов согласно ответу на лечение глюкокортикостероидами (ГКС), рассчитываемый по 6 переменным: возраст, альбумин, протромбиновое время или МНО, креатинин, билирубин в день начала терапии и на 7-й день).
Ультразвуковое исследование занимает определенную нишу в диагностике НАЖБП [15, 22, 23, 31-33, 52, 82, 106, 118]. Так, имеются определенные критерии для постановки данного заключения. Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация выделяют диффузное повышение эхлогенности паренхимы печени, ее неоднородную структуру, нечеткость и/или, наоборот, выраженную подчеркнутость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхосигнала. Некоторые группы авторов считают, что к данным критериям необходимо относить также увеличение эхогенности печени по сравнению с эхогенностью почек, (что не всегда является информативным у пациентов с различными нефропатиями) [47, 61, 109]. Специалисты ультразвуковой диагностики Индии, Израиля и Америки в клинической практике пользуются другими УЗ-критериями не только для постановки диагноза НАЖБП, но также и для ее градации по степеням, где 1 степени соответствуют диффузно увеличенная эхогенность печени, с видимой перипортальной и диафрагмальной эхогенностью, 2 степени – диффузно увеличенная эхогенность печени, затеняющая перипортальную эхогенность, диафрагмальная эхогенность визуализируется, 3 степень: диффузно увеличенная эхогенность печени, затеняющая перипортальную, а также диафрагмальную эхогенности [161, 273]. Несмотря на наличие определенных критериев и широкое распространение данного метода в рутинной работе медицинской организации, его результаты не могут быть выражены количественно или полуколичественно и напрямую зависят от профессионализма и объективизма врача ультразвуковой диагностики, возможностей его зрительного аппарата (спектра зрения), его психоэмоционального состояния в момент проведения исследования, ультразвукового оборудования, уровня освещения в рабочем кабинете. В случае наличия необходимости динамического наблюдения за пациентом – оптимально проведение ультразвукового исследования у одного и того же специалиста при равных условиях. При выраженном и умеренном стеатозе печени чувствительность метода 78,4-90,8%, специфичность 76,9-90,9%, при минимальном стеатозе печени эти показатели снижаются до 62,2-82,1% и 76,2-90,1%, соответственно [114, 118, 161]. При наличии у пациента цирроза печени в исходе НАЖБП возможно выявление при УЗ исследовании неровных краев органа, неоднородной структуры (с гипо- и гиперэхогенными областями), утолщение стенок портальной вены и уменьшение ее визуализации, изменение сосудистого рисунка (мелкие и средние сосуды не визуализируются), печень уменьшается в размерах. В качестве косвенных признаков цирроза печени выступают расширение селезеночной вены (>1 см) и воротной вены (>1,5 см), спленомегалия, асцит.
Некоторые линии УЗ оборудования имеют опцию построения гистограммы в В-режиме. Данная методика крайне эффективна в качестве дополнения к стандартному УЗ исследованию у пациентов с подозрением на НАЖБП. При наличии такой возможности специалист может провести полуколичественную оценку стеатоза печени с вычислением гепаторенального индекса [106] для повышения объективизации повышения эхогенности паренхимы печени по отношению к эхогенности паренхимы почек. Для анализа в В-режиме необходима одномоментная визуализация участка правой доли печени и правой почки, выделяется участок паренхимы печени без видимых сосудистых структур площадью 3,5-4 см
, и участок паренхимы правой почки меньшего размера на этой же эхограмме. УЗ оборудование автоматически предоставляет процентное выражение эхогенности с графическим построением гистограммы. Далее специалист УЗ диагностики самостоятельно проводит вычисление гепаторенального индекса, который равен отношению эхогенности паренхимы печени (%) к эхогенности паренхимы почки (%). В случае, когда данный индекс равен или превышает 1,49 у.е., можно утверждать, что у пациента в более 5% гепатоцитов имеются липодистрофия (гистологически верифицированная чувствительность – 100%, специфичность – 91%), если же гепаторенальный индекс превышает 2,23 у.е., стеатоз печени имеется более чем в 60% гепатоцитов. На данный момент метод не нашел широко распространения в медицинских организациях в связи с его низкой распространенностью и отсутствием в перечне диагностических методов исследования, входящих в ОМС. В случаях, когда в УЗ оборудовании отсутствует опция построения гистограммы, возможно его вычисление с использованием стандартизированного и программного обеспечения, которое имеется в свободном доступе в сети Интернет (https://imagej.nih.gov/ij/download.html) и при загрузке в него цифрового УЗ изображения правой доли печени и правой почки, оно автоматически проводит его анализ с вычислением гепаторенального индекса. В данном случае интерпретация результатов несколько изменяется: при изменении более 5% гепатоцитов индекс будет равен или превышать значение в 1,28 у.е. (гистологически верифицированная чувствительность – 100%, специфичность – 54%). Данный метод достаточно сложен в связи с тем, что помимо возможности экспортировать УЗ-изображение, в отделении лучевой/функциональной диагностики должен быть компьютер с данным программным обеспечением и врач должен уметь им пользоваться для получения корректных данных. На проведение исследования затрачивается дополнительное время, оно не входит в структуру ОМС и, таким образом, еще реже используется в клинической практике, чем автоматическое вычисление гепаторенального индекса на УЗ оборудовании. Методика вычисления гепаторенального индекса ограничена у пациентов, имеющих сопутствующую патологию почек, в результате которой изменяется эхогенность их паренхимы.
Следует отметить, что исследование печени в В-режиме без дополнительной оценки клинико-лабораторных данных не позволяет провести дифференциальную диагностику между АБП и НАЖБП, а также между стадиями НАЖБП: стеатозом и стеатогепатитом [82, 89, 96, 97, 106, 109, 110, 115].
Еще одним известным методом диагностики стеатоза печени является сканирование органа с использованием аппарата Fibroscan (Франция) (одобрен в странах ЕС в 2003 г., в США в 2015 г.), в режиме CAP (Controlled Attenuation Parameter), который позволяет на основании параметра затухания ультразвуковой волны, измеренного 10-кратного в одной зоне, определять степень выраженности стеатоза печени (дБ/м) [53, 74, 109, 110]. При помощи данной методики возможно выявление следующих категорий пациентов по % содержанию жира в гепатоцитах: >10%, >30%, и более >60% в большем количестве случаев, чем при использовании неинвазивных методов исследования (Фибротест, Стеатотест). (2011). При помощи данного оборудования в режиме транзиентной эластографии печени также возможно исследование пациентов с НАЖБП для выявления стадии фиброза и цирроза печени с их количественной оценкой в КПа (в соответствии со стадиями фиброза печени F0-F4 по шкале METAVIR) для построения дальнейшей тактики диагностики и лечения таких пациентов с целью профилактики осложнений, продлением жизни пациента и поддержанием ее качества. Однако, данные показатели у пациентов со стеатозом печени имеют достаточно большую погрешность в измерении по сравнению с выполненным патогистологическим исследованием микропрепаратов печени, полученных путем чрескожной биопсии в виду создания качественно отличной среды в виде жира по сравнению с фиброзом, что и затрудняет проведение эластографии [114, 118, 161, 206, 269]. Среди недостатков метода можно отметить отсутствие возможности визуализации органа в В-режиме (имеется только М- и А-режим) с последующими ограничениями: невозможность получения корректных показателей при наличии в проекции датчика сосудов, гетерогенного участка паренхимы, легочной ткани, контакта с участком ребра, и при недостаточном количестве нанесенного на кожу геля для ультразвукового исследования; Также проведение исследование затруднительно у пациентов с узкими межреберными промежутками, глубоко расположенной печенью в виду наличия ожирения, выраженной мускулатуры. В настоящее время в клиническую практику входит метод количественной УЗ стеатометрии печени с возможностью визуализации органа и с последующим определением коэффициента затухания УЗ волны в тканях в дБ/см или дБ/см/МГц. Данный метод требует более детального изучения и сравнения с результатами референтных методов исследования для оценки возможности его использования при диффузных заболеваниях печени со стеатозом печени [232, 269, 272].
Другие методы УЗ эластографии, (компрессионная эластография, эластография сдвиговой волны) также могут использоваться у пациентов с НАЖБП для выявления и качественной, полуколичественной и количественной оценки фиброза и цирроза печени [19, 21, 29, 54, 74, 82].
Компрессионная эластография проводится после получения качественной визуализации органа в В-режиме при задержке пациентом дыхания (компрессия осуществляется за счет сокращений сердца с возможным дополнением компрессией рукой специалиста у тучных пациентов) [89, 92]. При получении качественной кривой компрессии, специалист проводит количественную оценку жесткости печени с вычислением индекса фиброза в условных единицах, на основании которого возможно определение стадии фиброза печени (F0-F4). Среди преимуществ метода – возможность исследования большого участка паренхимы (25 х 25 мм), среди недостатков – сложности получения адекватных показателей у большой группы пациентов с наличием кардиального фиброза печени, который может иметь места у значительного числа пациентов с НАЖБП, ассоциированного с МС, как предиктором развития ССЗ [2, 8, 11, 27, 34, 40, 43, 48].
Эластография сдвиговых волн (двумерная, точечная) – исследование, при котором жесткость ткани измеряется на основании скорости передвижения сдвиговых волн [93, 96, 101, 102, 114, 116, 118, 125, 161]. Такой метод позволяет уменьшить зависимость от профессионализма оператора и достичь оптимального результата. Жесткость ткани отражается в режиме реального времени методом цветного картирования. Данные о жесткости ткани накладываются на ультразвуковое изображение, полученное в серошкальном режиме. Количественная оценка фиброза печени (F0-F4) производится в м/с и кПа [200, 206, 209, 233, 267].
Относительно недавно в оценке наличия или отсутствия НАЖБП стали применять контраст-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ) печени для качественной, полуколичественной и количественной оценки диффузных изменений в печени [20, 125, 267]. Так, в артериальной фазе (интервал 10-20 секунд – 25-35 секунд) отмечается выраженное ассиметричное накопление контрастного препарата. В портальную (интервал 30-45 сек – 120 секунд) и позднюю венозную фазы (интервал 120 секунд – 240-360 секунд) отмечается ассиметричное выведение контрастного препарата, ассиметричное снижение общей интенсивности контрастирования, формирование зон неоднородного выведения и зон задержки контрастного препарата. Более выраженное контрастирование дистальных участков. При оценке количественных показателей происходит инверсия кривых накопления контрастного препарата в связи со снижением звукопроводимости. Также КУУЗИ печени рекомендовано к использованию у пациентов с НАЖБП только в сочетании с клинико-лабораторными методами исследования, что снижает частоту комплексного применения данной методики у пациентов с НАЖБП [78, 82, 96, 108, 173]. Так, например, с лета 2019 года на территории РФ не проводится КУУЗИ в связи с отсутствием централизованных поставок разрешенного в нашей стране контрастного препарата Sonovue, что связано с правовыми затруднениями между фирмой-производителем Bracco и генеральный дистрибьютером Р-ФАРМА.
При проведении МСКТ печени на наличие стеатоза указывают признаки: снижение рентгеноплотности печени до 3–5 единиц при норме 50-75 HU (при выполнении нативного КТ плотность печени при стеатозе снижается ориентировочно на 1,6 единицы на каждый миллиграмм ТГ, содержащихся в одном грамме ткани печени); рентгеноплотность печени при стеатозе меньше рентгеноплотности селезенки (на 10 HU и более, отношение плотностей <0,9 – чувствительность 59,7-81,7%, специфичность 88,1-97,7% для умеренного и выраженного стеатоза печени с вовлечением более 33% гепатоцитов); визуализация внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен как более плотных структур по сравнению с печеночной тканью; пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности (характерно для очагового стеатоза печени) [36, 55, 75, 115, 121, 174, 176, 218, 232, 238, 239, 260].
МРТ печени с фазовым контрастированием позволяет количественно определить степень выраженности стеатоза печени [121, 189]. С использованием онлайн калькулятора Филлипа Ченга (Медицинская школа Кека Университета Южной Калифорнии) возможно полуколичественное определение (%) содержания жировой ткани в печени по показателям средней плотности печени и селезенки, полученных с использованием Т1 последовательностей (в фазе и вне фазы) при проведении МРТ органов брюшной полости. Подобные вычисления также возможны в рамках бесплатного программного обеспечения MRQuantIF, в случае наличия у врача DICOM файлов МРТ органов брюшной полости для выделения определенных зон интереса на уровне печени, мышечной ткани, селезенки, жира и окружающего воздуха, либо числовых данных вышеперечисленных областей без наличия самого изображения (для проведения расчетов онлайн) [3, 55, 75, 115, 121, 189, 217, 218, 224, 232, 236, 245, 264, 291].
Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) является методом неинвазивного определения биохимического состава тканей организма, который базируется на двух физических явлениях – ядерном магнитном резонансе и химическом сдвиге резонансной частоты. При помощи МРС возможно исследование таких элементов, как углерод 13С, водород 1Н, кислород 17О, азот 15N, натрий 23Na, калий 39K, фтор 19F и др. Следует отметить, что с самых первых попыток изучения с помощью метода биологических тканей наибольшей популярностью у исследователей пользовалось ядро фосфора 31P, поскольку фосфорсодержащие химические соединения играют важнейшую роль в энергетическом обмене организма. Группой авторов был проведен ряд исследований, направленный на изучения возможностей применения фосфорной МРС в дифференциальной диагностике поражений печени. Было выявлено, что при наличии у пациента стеатоза печени показатель соотношения фосфомоноэфира (РМЕ) к фосфодиэфиру (PDE) имеет самое низкое значение – 0,06 ±0,02. Таким образом возможности МРС позволяют продвинуться от выявления морфологических изменений к анализу биохимических процессов, протекающих на клеточном уровне. Особенно полезны эти данные в диагностике хронических диффузных заболеваний печени при которых макроскопическая картина часто оказывается неспецифичной, в том числе и при НАЖБП [121, 173, 231, 232, 245].
При фиброзе нет молекулярных признаков, которые можно зафиксировать с помощью современных методов визуализации, поэтому используются только косвенные показатели. Т.к. накопоение коллагена, с которым напрямую связано развитие фиброза, является причиной жесткости (ригидности) паренхимы, ведущим методом для оценки фиброза служит эластография. В магнитно-резонансной эластографии (МРЭ) используется фазово-контрастная импульсная последовательность, быстро распространяющая волны механического сдвига, после создаются эластограммы, отражающие жесткость печени. МРС и МРТ PDFF – в настоящее время общепринятый стандарт для диагностики стеатоза печени [115, 121, 217, 218]. Метод МРЭ позволяет проводить дифференциальную диагностику различных стадий фиброза печени, в том числе и цирроза, в странах Европы и в США является альтернативным вариантом биопсии печени, но в виду малого распространения МР-оборудования с данной функцией в странах РФ, а также с ее высокой стоимостью в условиях нашей страны данный метод в широкой клинической практике не используется, возможно применение в рамках клинических исследований (чувствительность ~ 84%, специфичность ~ 90%).
Сцинтиграфия печени (радиоизотопное сканирование печени, гепатосцинтиграфия) – это инструментальный метод диагностики ряда патологических состояний гепатобилиарной системы, основанный на проведении серии снимков, схожих с рентгеновскими, после внутривенного введения радиоактивного изотопа технеция (99mTc или 99mTc-ХИДА) в качестве контрастного вещества. Суть метода заключается в том, что печень способна накапливать введенный изотоп, распределять его определенным образом и выводить из организма [248]. Аналогичный принцип регистрации гамма-фотонов от изотопов используется в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%B4%D0%BD%D0%BE%D1%84%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%8D%D0%BC%D0%B8%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%BF%D1%8C%D1%8E%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%82%D0%BE%D0%BC%D0%BE%D0%B3%D1%80%D0%B0%D1%84%D0%B8%D1%8F)(ОФЭКТ) для создания трехмерных томограмм с помощью вращающихся детекторов. Сцинтиграфия печени (в статическом и динамическом режимах) назначается для подтверждения или опровержения ряда диагнозов печени и ее системы, в том числе ее можно использовать для выявления гепатомегалии, стеатоза печени, гепатита любой этиологии (уменьшение количества контраста в пораженном участке), цирроза. Время проведения исследования – около 1 часа. Сцинтиграфия – относительно безопасный метод, радиоизотоп применяется в микроскопических дозировках и достаточно быстро выводится из организма без остатка, а лучевая нагрузка, применяемая во время снимков крайне низкая.
Золотым стандартом, конечно же, остается биопсия печени, которая позволяет получить ценную диагностическую информацию посредством дальнейшего патогистологического исследования [23, 52, 54, 74, 82, 100, 163, 167, 212, 259]. Чрескожная биопсия может быть аспирационной, пункционной, проводится под местной анестезией. В настоящее время данная манипуляция все чаще проводится под ультразвуковым контролем во избежание травматизации сосудов, соседних тканей и органов. Также имеется возможность выполнения трансвенозной и интраоперационной биопсии, биопсии с МСКТ- и МРТ-навигацией – данные методики выполняются относительно редко и по определенным показаниям. Несмотря на высокую информативность, биопсия печени имеет ряд относительных и абсолютных противопоказаний и ограничений, как пациенто-, так и операторозависимых. В числе относительных противопоказаний – отсутствие перкуторной тупости печени (при отсутствии возможности применить инструментальные методы диагностики в режиме реального времени), обратное расположение внутренних органов, асцит, наличие очагового образования печени в области, где планируется забор материала, синдром портальной гипертензии, не типичное расположение желчного пузыря, гипербилирубинемия (показатель в 5 и более раз выше нормальных значений), сердечная недостаточность стадия II А-Б стадии. Выполнение биопсии печени абсолютно противопоказано при наличии признаков механической желтухи, при значении протромбинового времени более 4 с контрольного, МНО > 1,5; количества тромбоцитов < 56 000/мл (США, 2009); невозможность переливания крови, во время менструации у женщин, при инфекции правой плевральной полости и/или области ниже правой половины диафрагмы, при отсутствии информированного согласия пациента, также среди противопоказаний можно отметить бессознательное состояние пациента и непереносимость местных анестетиков [51, 53, 55, 75, 92, 102, 166, 205, 250, 272].
Постановка корректного диагноза зависит не только от врача, производящего малоинвазивное вмешательство (в случае как очагового, так и диффузного стеатоза печени имеется риск взятия ткани из интактного участка паренхимы печени, в связи с чем необходима качественная визуализация и ее интерпретация), но также и от квалификации патоморфолога, проводящего патогистологическое исследование с последующей оценкой полученных результатов по шкалам NAS и/или SAF. Шкала NAS, предложенная в 2005 г. (шкала степени активности и полуколичественной оценки тяжести течения и стадии НАЖБП) предполагает оценку гистологической картины полученного материала на наличие макровезикулярного стеатоза (количество гепатоцитов с жировыми включениями), лобулярного воспаления (количество фокусов воспаления в поле зрения с увеличением х20) и баллонной дистрофии гепатоцитов (количество гепатоцитов с балонной дистрофией). Данные показатели соответствуют определенному количеству баллов – от 0 до 2 баллов для каждого из показателей. По сумме баллов патоморфолог определяет наличие НАСГ: 0-3 балла – НАСГ отсутствует, 3-4 балла – пограничное значение, данные сомнительны, 5-6 баллов – наличие НАСГ подтверждается.
Шкала SAF используется с 2014 г. для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП с определением выраженности стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления (характеризующих активность процесса) и фиброза печени. На основании анализа суммы баллов (от 0 до 11), результат записывают в виде индекса, например, S2A2F1 [52, 53, 55, 163, 166, 167, 205, 212, 226, 250, 259, 272]. В настоящее время данная шкала широко используется в клинической практике, однако она еще не включена в официальные международные практические рекомендации. Диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, при наличии мелкокапельного стеатоза, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни (синдром обструкции синусоидов).
1.4. Современные подходы к лечению неалкогольной жировой болезни печени
Российские, европейские, американские, мировые сообщества, занимающиеся изучением печени, ожирения, сахарного диабета имеют единое мнение о первостепенной важности немедикаментозного подхода к терапии НАЖБП, в основе которого лежит снижение массы тела за счет рационального питания и физической активности. Данный подход оценивается как основной в лечении ожирения и рекомендуется как первый и постоянный этап лечения у пациентов с НАЖБП. Тем не менее каждое общество предлагает детализированные особенности данного подхода. Целевые уровни АД <130/85 мм.рт.ст., глюкозы <5,6 ммоль/л натощак в цельной капиллярной крови или <6,1 в венозной плазме, HbA1С ?6,0%, холестерина ?5,5 ммоль/л, ЛПВП >1,0 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л [3, 38, 63].
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно немедикаментозного лечения НАЖБП в виде рационального питания с целью снижения массы тела [52, 53, 60, 72, 83, 94, 95, 107, 112, 115, 131]:
– РОПИП (Российское общество по изучению печени) и РГА (Российская гастроэнтерологическая ассоциация) – общие рекомендации: потеря веса из расчета 0,5-1 кг/нед, с первоначальной потерей веса до 10%; диета «золотого стандарта»: средиземноморская диета – подразумевает потребление большого количества фруктов (с учетом их общей калорийности), рыбы, овощей, ограничение потребления жирного «красного» мяса), также рекомендуется включать в рацион продукты с высоким содержанием растительной клетчатки, мононенасыщенных и ?3-полиненасыщенных жирных кислот, продукты с низким гликемическим индексом, еще одним аспектом является ограничение потребления сладких напитков и продуктов, содержащих простые углеводы.
– EASL (European Association for the Study of the Liver) – общие рекомендации: дефицит 500-1000 килокалорий, потеря веса из расчета 500-1000 г/нед, с общей потерей веса 7-10%; диета «золотого стандарта»: с низким-умеренным содержанием жиров, умеренным-высоким содержанием углеводов; низкоуглеводная кетодиета или высокобелковая; средиземноморская диета.
– AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) – общие рекомендации: дефицит 500-1000 килокалорий; диеты «золотого стандарта» нет.
– WGO (World Gastroenterology Assosiation) – общие рекомендации: снижение веса на 5–10% и уменьшение потребляемых калорий примерно на 25% в зависимости от возраста и пола пациента; диета с умеренным ограничением калорий с модифицированным подбором питательных макроэлементов (показывает лучшие результаты по сравнению с очень низкокалорийной диетой) с последующей оценкой эффективности через 6 месяцев.
Несмотря на множество разногласий среди научного сообщества, по мнению экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, рекомендовать употребление даже умеренных доз алкоголя с целью профилактики атеросклероза в России нецелесообразно, т.к. риск возможных осложнений (алкогольная зависимость) значительно превышает сомнительную пользу. Европейские ученые же считают, что употребление до 30 г (мужчины) или 20 г (женщины) алкоголя в день – недостаточное количество, чтобы спровоцировать возникновение алкогольного стеатоза печени. Существует мнение, что в таких дозах алкоголь обладает протективным действием у пациентов с фиброзом печени (по сравнению с полным отказом от него).
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно немедикаментозного лечения НАЖБП в виде физической активности с целью снижения массы тела [38, 52, 60, 72, 83, 94, 157]:
– РОПИП (Российское общество по изучению печени) и РГА (Российская гастроэнтерологическая ассоциация) – общие рекомендации: умеренные аэробные нагрузки, воздержание от бега до нормализации ИМТ, плавание 5 ч/нед. в случае невозможности соблюдения рационального питания.
– EASL (European Association for the Study of the Liver) – общие рекомендации: аэробная нагрузка и физические упражнения на тренировку выносливости (150-200 мин/нед. в 3-5 подходов).
– AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) – общие рекомендации: аэробная нагрузка и физические упражнения на тренировку выносливости (>150 мин/нед).
– WGO (World Gastroenterology Assosiation) – общие рекомендации: физические упражнения три – четыре раза в неделю для достижения частоты сердечных сокращений до 60–75% от возрастного максимума с последующей оценкой эффективности через 6 месяцев.
У медикаментозного подхода научных обществ разных стран отмечается более широкое поле для дискуссии в силу правовых аспектов и количества проводимых на территории страны клинических исследований. Несмотря на это все страны сходятся в едином мнении, которое заключается в рекомендации рассмотрения вопроса о назначении медикаментозного лечения исключительно при отсутствии эффекта от немедикаментозной терапии.
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно медикаментозного лечения НАЖБП:
– РОПИП (Российское общество по изучению печени) высказывает мнение о необходимости назначения лекарственной терапии для лечения ожирения только в виде дополнения к соблюдению здорового образа жизни, при недостаточной эффективности последней. Для лечения НАЖБП предлагаются омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, статины, фибраты, витамин Е, инсулиносенситайзеры (метформин, глитазоны), УДХК, эссенциальные фосфолипиды, препараты растительного происхождения, метадоксин, адеметионин, глицирризиновая кислота. В списке препаратов (в рекомендациях других научных сообществ России), используемых для снижения массы тела также упоминаются орлистат (ингибитор желудочно-кишечной липазы), сибутрамин (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина и, в меньшей степени, допамина, в синапсах центральной нервной системы), лираглутид (аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1). Все перечисленные выше препараты снижают массу тела в случае высокой комплаентности пациента к лечению, но имеют побочные реакции и осложнения. Также российские ученые отмечают необходимость проведения дополнительной терапии липид-коррегирующей терапии у лиц с высоким и очень высоким риском смертельного исхода от ССЗ одновременно с немедикаментозным лечением. К медикаментозным средствам, влияющим на липидный обмен, относят: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике (эзетимиб); СЖК (ионно-обменные смолы); производные фиброевой кислоты (фибраты); НК (ниацин); омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Несмотря на то, что по сравнению с научными сообществами других стран в данном перечне российские ученые предлагают наибольшее количество возможных для применения у пациентов с НАЖБП препаратов, они также согласны с тем, что для теоретического подтверждения обоснования применения медикаментов, а также выбора оптимальной комбинации препаратов необходимо проведение дополнительных многоцентровых исследований с обязательной оценкой гистологической картины печени на фоне терапии в динамике, что в очередной раз затрудняет использование медикаментозной терапии у данной категории пациентов с низким уровнем согласия на проведение биопсии печени.
– EASL (European Association for the Study of the Liver) в качестве препаратов, возможных для применения у пациентов с НАЖБП отмечает тиазолидиндионы (пиоглитазон), витамин Е; статины (для снижения уровня ЛПНП и кардиоваскулярного риска без вреда или пользы для состояния печени), омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (для снижения уровня липидов в плазме крови). Тем не менее ученые уверены, что медикаментозная терапия показана исключительно пациентам с НАСГ с уровнем фиброза F2 и выше, а также пациентам с менее выраженными клиническими проявлениями (но, которые по мнению врача имеют высокий риск к прогрессированию заболевания: низкая комплаентность, генетическая предрасположенность, неспособность в силу различных причин заниматься физической активностью необходимого уровня, др.). Также европейская ассоциация обращает внимание на то, что все препараты, которые используются для медикаментозной терапии не являются специфичными, используются «офф-лейбл», нет данных по необходимой продолжительности использования данных препаратов, а также эффективность всех препаратов, используемых для лечения НАСГ, в настоящий момент не доказана.
– AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) – утверждает об отсутствии рекомендаций по использованию метформина у взрослых пациентов с НАСГ; пиоглитазон, витамин Е (в дозировке 800 Ед/сут) по мнению ассоциации могут быть использованы у пациентов с НАСГ под контролем оценки эффективности лечения с использованием биопсии печени, а витамин Е не рекомендуется использовать для лечения НАСГ у пациентов с сахарным диабетом (которых достаточно много среди пациентов с избыточной массой тела), а также при циррозе в исходе НАЖБП; данные об эффективности аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с НАС или НАСГ ученые считают преждевременными; УДХК не рекомендуется для лечения НАС и НАСГ; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты могут быть использованы исключительно как средство снижающее уровень триглицеридов в крови, но не в рамках специфического лечения НАЖБП [172].
– WGO (World Gastroenterology Assosiation) считает, что в настоящее время не существует медикаментозной терапии НАЖБП, основанной на доказательствах, а применяемые средства направлены лишь на ассоциированные состояния. Лекарственные препараты, фармакодинамика которых основана на изменении инсулинорезистентности, такие как тиазолидиндионы и метформин одобрены для лечения диабета, но не НАЖБП; антиоксиданты и антифибротические препараты, такие как витамин Е и пентоксифиллин не были одобрены для лечения НАЖБП (но тем не менее могут входить в перечень используемых препаратов у пациентов с НАЖБП по решению лечащего врача). Все эти препараты в настоящий момент считаются экспериментальными в виду отсутствия достаточного количества двойных слепых контролируемых исследований [270].
Еще одним методом лечения НАЖБП (через первоначальное лечение ожирения) является бариатрическая (или так называемая метаболическая) хирургия, благодаря которой возможно существенно снизить вес пациента, стабилизировать метаболические осложнения, остановить прогрессию НАЖБП сократить как частоту развития сопутствующих ожирению заболеваний (а соответственно, финансовые затраты, необходимые для их лечения), так и смертность больных. Несмотря на это большинство научных обществ мира, изучающих болезни печени солидарны во мнении о том, что хирургические методы лечения целесообразно использовать при неэффективности немедикаментозных и медикаментозных методов, а также до момента развития у пациента цирроза печени. Пациенты с НАЖБП, у которых отмечается печеночная недостаточность и/или ГЦР признаются кандидатами для проведения трансплантации печени (данная операция необходима примерно 30-40% пациентов с циррозом печени, связанного с НАЖБП) [69, 181, 247]. Также необходимо отметить, что большинство программ (в зависимости от критериев локальной программы) по трансплантации печени отказывает пациентам, ИМТ которых варьирует от 35 до 45 кг/м
. И даже в успешно пересаженной печени может возникнуть рецидив или новый эпизод НАЖБП.
Отдельно необходимо отметить схематический подход к лечению НАЖБП [66, 72, 120, 122, 163, 180, 255, 265, 276, 292], в рамках которого модификация образа жизни и пищевых привычек может быть применена для коррекции массы тела и инсулинорезистентности, фармакотерапия – для вышеупомянутых двух состояний, а также для коррекции оксидативного стресса, а бариатрическая хирургия – исключительно для коррекции массы тела. Улучшение качества жизни и лечение неспецифических симптомов пока занимает нишу детального научного изучения.
Таким образом, по мнению большинства научных сообществ немедикаментозные программы лечения более предпочтительны в начале (на I этапе) лечения НАЖБП чем медикаментозная коррекция. Дополнение немедикаментозной программы лекарственными препаратами может быть обосновано и осуществлено на II этапе лечения НАЖБП – в группах пациентов, резистентных к немедикаментозным формам терапии, но имеющих высокий уровень комплаентности к программам, предписанных лечащим врачом [38, 53, 60, 72, 80, 115].
1.5. Обсуждение алгоритмов диагностики и мониторинга неалкогольной жировой болезни печени
Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению НАЖБП среди пациентов с наличием доказанных ассоциированных состояний (ожирение, СД 2 типа, дислипидемия, МС) показано скрининговое обследование [8, 25, 30, 40, 43, 66, 70, 71]. Следует отметить, что обследование родственников пациентов с НАЖБП в формате скрининга к проведению не рекомендуется, что можно поставить под сомнение, в виду того, что имеются данные о возможности наличия генетических особенностей адипоцитов разных индивидуумов, которые могут оказать влияние на темп развития ожирения, а также в условиях одной семейной ячейки общества могут иметь место одинаковые факторы риска возникновения данного заболевания. Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация в 2016 г. опубликовало ряд диагностических методов, направленных на подтверждение наличия у пациента инсулинорезистентности, метаболического синдрома, НАЖБП, но на данный момент нет четкой структуры последовательности применения данных методик у пациентов с различными проявлениями данной патологии.
По-другому ситуация складывается в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП, представленных Европейскими ассоциациями по изучению болезней печени, диабета и ожирения. Помимо перечисления и описания возможных методов, специалисты публикуют определенный алгоритм действия врача по отношению к пациенту с подозрением на наличие НАЖБП и метаболических факторов риска для оценки и мониторинга тяжести заболевания.
Так, при наличии у пациента метаболических факторов риска, первым диагностическим этапом служит ультразвуковое исследование в В-режиме, выявление биомаркеров стеатоза (FLI, SteatoTest, шкала содержания жира при НАЖБП (табличные данные), на основании которых все пациенты подразделяются на две условные группы: с наличием стеатоза печени и с его отсутствием. Всем пациентам также выполняется исследование печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ). Все пациенты, у которых имеются изменения уровня печеночных ферментов (любое повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ) направляются к специалисту (врач-гастроэнтеролог, врач-гепатолог) для выявления хронических заболеваний печени, детальной оценки тяжести заболевания (метод определяется специалистом), при необходимости проведения биопсии печени и начала мониторинга заболевания, либо его терапии [23, 26, 31, 42, 49, 85]. В случае, если у пациентов с наличием стеатоза по данным 1 этапа обследования выявляется нормальный уровень печеночных ферментов следующим этапом является оценка сывороточных маркеров фиброза (NFS, FIB-4, FibroTest, FibroMeter, ELF). При выявлении низкого риска возникновения фиброза печени (F0, F1) пациент идет по пути 2-х летнего наблюдения с периодическим контролем печеночных ферментов и биомаркеров фиброза, а при выявлении среднего или высокого риска (F3, F4) пациент направляется к специалисту гастроэнтерологического профиля с проведением вышеуказанных манипуляций (выявление других заболеваний печени, оценка степени его тяжести, проведение биопсии, мониторинга, лечения патологии). Обращает на себя внимание отсутствие стадии фиброза F2 в обоих случаях, что затрудняет дальнейшую тактику с пациентами данной группы. А также отсутствие рекомендации о применении инструментальных методов исследования для выявления/подтверждения фиброза печени. В частности, применение метода ультразвуковой эластографии на начальном этапе обследования пациентов позволило бы снизить общую стоимость исследования и время, которое расходуется на проведение анализа содержания сывороточных биомаркеров фиброза печени, и, соответственно, быстрее приступить к оказанию помощи пациенту. Если на 1 этапе у пациента не выявляется стеатоз печени, и уровень печеночных ферментов находится в рамках нормальных значений, то рекомендуется динамическое наблюдение в течение 3-5 лет с периодическим проведением УЗИ и оценкой уровня печеночных ферментов. Остается неясным, что подразумевают авторы под УЗИ: обзорное УЗИ органов брюшной полости в В-режиме, или же возможность дополнения другими методиками: ЦДК, эластография, определение коэффициента затухания ультразвуковой волны.
Также остается открытым вопрос по оценке наличия признаков стеатогепатита, на данный момент подавляющее большинство визуализационных инструментальных методов, несмотря на их высокую информативность, не позволяет оценить степень воспалительной активности. В связи с этим с целью верификации диагноза необходимо использование лабораторных тестов, некоторых случаях – пункционной биопсии [74, 92, 100, 108, 117].
По мнению многих авторов биомаркеры и шкалы оценки фиброза, а также ТЭ являются неинвазивными методами выявления пациентов с отсутствием и/или низким риском развития выраженного фиброза/цирроза печени; сочетание лабораторных биомаркеров/показателей ТЭ обеспечивает дополнительную эффективность и позволяет в ряде случаев не использовать биопсию печени; обзор динамики прогрессирования фиброза в клинике можно проводить с использованием комбинации биомаркеров/шкал и ТЭ, однако эффективность этого вектора требует подтверждения; при выраженном фиброзе или циррозе печени эффективность сывороточных биомаркеров/шкал и/или ТЭ недостаточна, диагноз необходимо подтверждать с использованием гистологического исследования биоптатов печени, учитывая клиническое состояние пациента; у части пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания мониторинг должен включать повторение биопсии печени через 5 лет периода наблюдения [163, 166, 205, 212]. Также обращает на себя внимание тот факт, что транзиентная эластография является «слепым» методом исследования и не позволяет выбрать зону интереса, что ставит под вопрос возможность ее применения у пациентов с НАЖБП, когда решается вопрос о прогнозировании уровня смертности и вектора дальнейшей терапии заболевания [75, 98, 105, 116, 124, 127].
1.6. Проблема референтного метода в лучевой диагностике при стеатозе печени
В настоящий момент в арсенале специалистов имеется огромный пул, как лабораторных, так и инструментальных методов выявления, стадирования и определения степени тяжести НАЖБП, которые, дополняя друг друга, позволяют врачу комплексно оценить заболевание. Активно ведутся исследования, посвященные созданию новых диагностических технологий, таким образом имеется острая необходимость в наличии спектра референтных методик. Наиболее активно в РФ в данной роли выступают методы МРТ (в том числе МРС), КТ/МСКТ и биопсия печени. В странах Европы биопсия печени с целью определения стадии фиброза может быть заменена ультразвуковой эластографией [161, 200, 206, 209, 233, 267].
Применение МРТ и МРС имеет ряд особенностей. Среди них: высокая стоимость медицинского оборудования, громоздкость самих аппаратов, занятость диагностикой других нозологий, что затрудняет его широкое распространение среди районных МО, высокая стоимость проведения самого исследования, что не способствует активной научно-исследовательской деятельности [121, 173, 231, 232, 245].
В случае с МСКТ органов брюшной полости мы также имеем возможность говорить о высокой чувствительности и специфичности получаемых результатов, но помимо всех вышеперечисленных недостатков (громоздкость, дороговизна оборудования и исследования), КТ также обладает высокой лучевой нагрузкой (в среднем 13 мЗв для исследования органов брюшной полости), что не позволяет с этической точки зрения рутинно проводить данный метод исследования пациентам с НАЖБП ни с точки зрения мониторинга заболевания, ни с научно-исследовательской целью [55, 75, 116, 176, 218, 239, 260].
Биопсия печени с последующей оценкой гистологических микропрепаратов по шкалам NAS и/или SAF, несомненно, в настоящий момент является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, но имеет ряд абсолютных и относительных противопоказаний, зависит от опыта специалиста, занимающегося малоинвазивными технологиями, от опыта патоморфолога, эффективность методики связана с наличием инструментальных визуализирующих методов. Также проведение биопсии печени в большинстве случаев затрудняет низкая комплаентность пациентов, в особенности пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза и стеатогепатита, в большинстве случаев никак не проявляющего себя клинически [38, 52, 57, 72, 74, 94, 107, 112, 133, 163, 175, 193].
Ультразвуковое исследование стеатоза печени при помощи методики CAP коррелирует с показателями гистологического исследования печени, но в виду отсутствия возможности визуализации органа в В-режиме, имеется высокая вероятность получения некорректных данных [53, 74, 109, 110, 114, 118, 161, 206, 269].
ДРА в режиме «Все тело» может быть использована в качестве референтного метода определения метаболического синдрома и распределения жирового сектора в организме, но данный метод имеет ограничение в определении стеатоза печени, что требует проведения усовершенствования алгоритма программного вычисления висцерального ожирения и стеатоза внутренних органов [121, 152, 165, 176, 178, 223, 232].
Высокоспецифичные методы исследования метаболического синдрома и НАЖБП (гидростатическое взвешивание, сцинтиграфия печени, определение поглощения организмом Калия-40 и нейтронно-активационный анализ in vivo) не могут быть использованы в качестве референтных методов исследования исключительно за счет своей малой распространенности в МО и научно-исследовательских центрах.
С учетом всего вышеперечисленного, возникает острая необходимость поиска дополнительной методики или комплекса методов, которые бы позволили без ущерба для состояния (физического, психологического, финансового) пациента с НАЖБП с высокой точностью определить стадию заболевания (НАС, НАСГ, фиброз, цирроз печени), а также в оптимальном случае качественно и количественно оценить степень выраженности стеатоза печени с целью возможности осуществления профилактических действий, в том числе и в динамике, а также прогнозировать дальнейшее течение патологии и развитие осложнений [7, 14, 17, 19, 21, 23, 29, 39, 42, 52, 92].
Несмотря на большое количество научных работ, посвященных лабораторной и инструментальной диагностике НАЖБП, в том числе ультразвуковой, недостаточно освещенными остаются вопросы:
Критерии прогнозирования дальнейшего течения НАЖБП.
Возможности усовершенствования методики немедикаментозного лечения пациентов с НАЖБП.
Наиболее эффективного использования диагностических возможностей мультипараметрического УЗИ в рамках этапных диагностических алгоритмов неинвазивного мониторинга НАЖБП.
Не достаточного количества исследований по критериям количественной оценки стеатоза печени в процессе немедикаментозного лечения НАЖБП.
Глава ІI.
Результаты оригинального научного исследования
2.1. Материалы и методы исследования
