Глава 3. Инфламмасомы как триггер возникновения различных заболеваний
Инфламмасомы были описаны исследовательской группой под руководством Юрга Чоппа в 2002 году в Университете Лозанны. Именно инфламмасомы (их несколько видов – NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 и др.) и являются той самой ПРИЧИНОЙ возникновения аутоиммунных заболеваний. Нарушения в регуляции инфламмасом связаны с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го и 2-го типа, воспалительная болезнь кишечника, подагрический артрит, рассеянный склероз, витилиго, а также со многими хроническими воспалительными болезнями. Эти болезни связаны с избыточной или недостаточной секрецией провоспалительных цитокинов, за которую отвечают инфламмасомы. (Википедия).
Есть несколько факторов, которые активируют инфламмасомы и тем самым вызывают развитие этих самых аутоиммунных заболеваний. И одним из таких факторов, является Токсоплазма Гондии… Она воздействует на иммунную систему таким образом, что под её влиянием образуются эти самые инфламмасомы и происходит развитие аутоиммунных заболеваний.
2021 г., 18 мая
«Матричный антиген 1 Toxoplasma gondii является секретируемым иммуномодулирующим эффектором.»
Наше открытие способствует нашему пониманию того, как паразиты сохраняются в организме хозяина и как T. gondii модулирует иммунную систему хозяина. [225].
2019 1 июля
«GBP1 человека является микроб-специфическим привратником апоптоза и пироптоза макрофагов.»
Апикомплексный паразит Toxoplasma gondii вызывает гибель макрофагов посредством неустановленных механизмов. Здесь мы сообщаем, что гибель макрофагов человека, вызванная токсоплазмой, требует GBP1 и его способности нацеливаться на паразитофорные вакуоли токсоплазмы посредством его активности GTPase и пренилирования. Наши результаты расширяют иммунную роль GBP человека в регуляции не только пироптоза, но и апоптоза. [226].
2020 16 декабря
«Инфламмасомы представляют собой мультимерные белковые комплексы, регулирующие врожденный иммунный ответ на вторжение патогенов или стрессовые стимулы.» Сообщается, что Toxoplasma gondii, облигатный внутриклеточный паразит типа Apicomplexans, участвует в активации инфламмасом NLRP1, NLRP3 и AIM2; однако механистические данные об активации этих комплексов являются предварительными. В этом обзоре описывается текущее понимание передачи сигналов воспаления в моделях инфекции T. gondii на грызунах и людях. [227].
2021 сент.
«Растворимый суммарный антиген, полученный из тахизоитов Toxoplasma gondii, увеличивал уровни экспрессии NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 и высвобождение зрелой формы IL1?, но подавлял экспрессию генов IL1? и IL18 в клеточной линии THP-1.»
Toxoplasma gondii (T. gondii) – внутриклеточное паразитическое простейшее, поражающее теплокровных животных и около трети населения земного шара. Инфламмасомы представляют собой внутриклеточные мультибелковые комплексы, которые активируются многими факторами. Инфламмасомы активируются при токсоплазмозе; однако есть много неясных аспектов. Похоже, что Toxoplasma STAg, вероятно, увеличивает высвобождение IL1? посредством активации NLRP и AIM2 для расщепления прокаспазы 1 до каспазы 1, что приводит к превращению про-IL1? в зрелый IL1?. [228].
2016
«Каспаза-11 модулирует воспаление и ослабляет патогенез Toxoplasma gondii.» В хронической фазе инфекции дефицит каспазы-11 приводил к усилению нейровоспаления и скоплению тканевых кист в головном мозге. В совокупности наши данные свидетельствуют о том, что каспаза-11 защищает хозяина, усиливая воспаление на ранней стадии инфекции, чтобы минимизировать патогенез заболевания на более поздних стадиях токсоплазмоза. [229].
2021, 12 марта
«Профили экспрессии NOD-подобных рецепторов и регуляция активации воспаления NLRP3 в эпителиальных клетках тонкой кишки человека, инфицированных Toxoplasma gondii.» Выводы. Это исследование выявило профили экспрессии NLR и раскрыло основные механизмы активации воспалительных процессов NLRP3 в клетках FHs 74 Int, инфицированных T. gondii. Эти результаты могут способствовать пониманию слизистых и врожденных иммунных ответов, индуцированных NLR и инфламмасомами во время инфекции T. gondii в клетках FHs 74 Int.
[230]
26 августа 2019 г.
«Toxoplasma gondii активирует сигнальную ось Syk-CARD9-NF-?B и независимое от гасдермина D высвобождение IL-1? во время инфекции первичных моноцитов человека». В совокупности наши данные показывают, что T. gondii индуцирует сигнальный путь Syk-CARD9/MALT-1-NF-?B и активирует инфламмасому NLRP3 для высвобождения IL-1? независимым от гибели клеток и GSDMD образом. Это исследование расширяет наше понимание молекулярной основы врожденной иммунной регуляции воспаления и защиты хозяина во время паразитарной инфекции.
[231].
2019 11 июня
«Каспаза-8 способствует экспрессии c-Rel-зависимых воспалительных цитокинов и устойчивости к Toxoplasma gondii».
Более того, мыши Ripk3-/-Casp8-/ – не могли контролировать заражение внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii, что соответствовало дефектам рекрутирования моноцитов в брюшную полость, а экзогенный IL-12 восстанавливал рекрутирование моноцитов и защиту каспазы-8- дефицитных мышей при остром токсоплазмозе. Эти данные дают представление о том, как каспаза-8 контролирует экспрессию воспалительных генов, и определяют критическую роль каспазы-8 в защите хозяина от эукариотических патогенов.
[232].
13 июня 2019 г.
«TLR11-независимая активация воспалительных заболеваний имеет решающее значение для продукции IFN-? CD4+ T-клетками и устойчивости хозяина к Toxoplasma gondii». Механически мы установили, что активация инфламмасомы и IL-18, опосредованная T. gondii, имеет решающее значение для поддержания надежных ответов CD4 + TH1 IFN-? во время паразитарной инфекции в отсутствие TLR11.
[233].
2016 ноябрь
«Протеинкиназы, активируемые митогеном Toxoplasma gondii, связаны с активацией воспаления у инфицированных мышей». Эти данные свидетельствуют о том, что МАРК связаны с активацией воспаления у мышей, инфицированных T. gondii, что может способствовать новому пониманию патогенеза инфекции T. Gondii. [235].
2020 11 августа
«Человеческий GBP1 по-разному нацеливается на сальмонеллу и токсоплазму, чтобы лицензировать распознавание микробных лигандов и смерть, опосредованную каспазой». Наши исследования проливают свет на специфические для микробов роли GBP1 в обнаружении инфекции и запуске сборки дивергентных сигнальных платформ каспаз. [236].
2018 2 января
«Рецептор P2X7 опосредует NLRP3-зависимую секрецию IL-1? и пролиферацию паразитов в эпителиальных клетках тонкой кишки человека, инфицированных Toxoplasma gondii».
Это исследование показало, что путь P2X7R/NLRP3 играет важную роль в секреции IL-1? и ингибировании пролиферации T. gondii в эпителиальных клетках тонкого кишечника. Эти результаты не только способствуют нашему пониманию иммунных механизмов слизистой оболочки инфекции T. gondii, но также предлагают новое понимание идентификации врожденной резистентности эпителия кишечника. [237].
2017 12 октября
«Рецептор P2X7 опосредует контроль Toxoplasma gondii в макрофагах посредством канонической активации воспаления NLRP3 и продукции активных форм кислорода». Вместе наши результаты подтверждают модель, в которой активация рецептора P2X7 с помощью eATP ингибирует рост T. gondii в макрофагах, вызывая НАДФН-оксидазозависимую продукцию АФК, а также активируя каноническую инфламмасому NLRP3, которая увеличивает продукцию IL-1? (через каспазу-1), что приводит к образованию митохондриальных АФК. [238].
2022 12 мая
«Toxoplasma gondii Rhoptry Protein 7 (ROP7) взаимодействует с NLRP3 и способствует гиперактивации воспаления в макрофагах, происходящих из THP-1».
В заключение, эти результаты показывают, что белок, полученный из T. gondii, способен способствовать активации воспаления, и дальнейшее изучение ROP7 углубит наше понимание врожденного иммунитета хозяина к паразитам.
[239].
Глава 4. Воздействие Токсоплазмы Гондии на иммунную систему человека
2019, 28 июня:
Долгосрочное воздействие инфекции Toxoplasma gondii на моноциты человека.
Toxoplasma gondii является распространенным паразитом млекопитающих и птиц, включая до 30 % людей во всем мире. Первичное заражение иммунокомпетентных хозяев приводит к устойчивому клеточно-опосредованному иммунному ответу, который контролирует, но не уничтожает инфекцию, обеспечивая тем самым долгосрочную персистенцию паразита в тканях головного мозга и мышц. Хронический токсоплазмоз у мышей связан с устойчивостью к гетерологичным патогенам, что связано с увеличением количества воспалительных моноцитов. Здесь мы проанализировали, влияет ли хроническая инфекция T. gondii на распределение субпопуляций и фенотип периферических моноцитов человека in vivo, а также их реакцию на паразитарную инфекцию in vitro. CD14+ моноциты от T. gondii-серопозитивных доноров крови экспрессировали значительно меньше Fc?RIII (CD16), чем моноциты от серонегативного контроля, но они не показали сдвига в распределении классических, промежуточных и неклассических субпопуляций моноцитов. Однако процентное содержание CD62L+ и CD64+ моноцитов уменьшалось и увеличивалось соответственно у хронически инфицированных лиц по сравнению с контрольной группой. Заражение T. gondii обогащенных моноцитами РВМС как от серопозитивных, так и от серонегативных лиц приводило к увеличению количества CD14+CD16-классических моноцитов и снижению количества CD14+CD16+ двойных положительных моноцитов. Примечательно, что после заражения паразитами in vitro экспрессия хемокинового рецептора CCR2 была серьезно нарушена в моноцитах как у людей с хроническим токсоплазмозом, так и у серонегативных контрольных больных. Напротив, только моноциты хронически инфицированных людей, но не моноциты контрольной группы, дозозависимо повышали экспрессию HLA-DR, DP, DQ после заражения in vitro. Кроме того, обогащенные моноцитами РВМС серопозитивных индивидуумов активировали мРНК IL-12 более энергично после инфицирования in vitro, чем клетки наивного контроля. В совокупности наши результаты показывают, что заражение людей T. gondii оказывает долгосрочное воздействие на фенотип и чувствительность моноцитов крови. Это может иметь важные последствия для врожденных иммунных реакций на T. gondii и неродственные патогены.
[206].
Июль 2021 г.
Роль IL-12 в стимуляции NK-клеток против инфекции Toxoplasma gondii: мини-обзор. Toxoplasma gondii – это внутриклеточный простейший паразит, который способен поразительно инфицировать, выживать и размножаться практически во всех клетках млекопитающих и может вызывать серьезные неврологические и глазные повреждения у людей с ослабленным иммунитетом. Известно, что естественные клетки-киллеры (NK-клетки), как тип цитотоксических лимфоцитов, играют важную защитную роль во врожденном иммунитете во время инфекции T. gondii посредством высвобождения гамма-интерферона (IFN-?). Интерлейкин 12 (IL-12) является ключевым цитокином, необходимым для генерации NK-клеток, продуцирующих IFN-?. Несколько исследований показали влияние цитокинов на активацию NK-клеток; и IL-2 играет важную роль как мощный стимулирующий фактор для NK-клеток. В этом обзоре мы обобщили механизм стимуляции продукции интерлейкина-12 тахизоитами T. gondii и обсудили несколько факторов, влияющих на этот механизм. [207].
Сентябрь 2020 г.
Одноклеточный эукариотический паразит Toxoplasma gondii захватывает механизм миграции мононуклеарных фагоцитов, способствуя его распространению.
Toxoplasma gondii – облигатное внутриклеточное простейшее, способное инфицировать практически любой тип ядросодержащих клеток у теплокровных позвоночных, включая человека. Toxoplasma gondii проникает в иммунные клетки, которые паразит использует в качестве челноков для распространения с помощью механизма «троянского коня». Недавние открытия начинают раскрывать, как этот паразит организует подрыв миграционных функций паразитированных мононуклеарных фагоцитов, особенно дендритных клеток (ДК) и моноцитов. Здесь мы сосредоточимся на том, как T. gondii влияет на передачу сигналов клетками-хозяевами, которые регулируют подвижность лейкоцитов и системную миграцию в тканях. Вскоре после активной инвазии паразита DCs претерпевают переход от мезенхимального к амебоидному и приобретают высокоскоростной амебоидный режим подвижности. Чтобы вызвать миграционную активацию, называемую гипермиграционным фенотипом, T. gondii индуцирует ГАМКергическую передачу сигналов, что приводит к потокам кальция, опосредованным потенциалзависимыми кальциевыми каналами в пораженных паразитами ДК и микроглии головного мозга. Кроме того, сигнальная ось TIMP-1-CD63-ITGB1-FAK и передача сигналов через рецепторную тирозинкиназу MET способствуют устойчивой гипермиграции паразитированных DC. Недавние сообщения показывают, что активированные сигнальные пути сходятся на малой ГТФазе Ras, активируя сигнальный каскад MAPK Erk, центральный регулятор подвижности клеток. На сегодняшний день три предполагаемые эффекторные молекулы, полученные из T. gondii, связаны с гипермиграцией: Tg14–3–3, TgWIP и ROP17. Здесь мы обсуждаем их влияние на гипермиграционный фенотип фагоцитов. В целом, новая концепция предполагает, что T. gondii вызывает метастазоподобные миграционные свойства в паразитированных мононуклеарных фагоцитах, способствуя распространению инфекции. [208].
2021, 4 июня
Ограниченное влияние ингибирующего рецептора TIGIT на реакцию NK- и Т-клеток при инфекции Toxoplasma gondii.
Устойчивость к паразиту Toxoplasma gondii опосредована выработкой IFN-? NK- и Т-клетками, но неспособность зафиксировать этот ответ может привести к тяжелой Т-клеточно-зависимой иммунопатологии. Хотя цитокины IL-10 и IL-27 предотвращают иммунную гиперактивность при токсоплазмозе, в этом процессе также участвуют ингибирующие рецепторы, экспрессируемые NK- и Т-клетками. Ингибирующий рецептор TIGIT экспрессируется на NK- и Т-клетках и конкурирует с костимулирующим рецептором CD226 за связывание лиганда CD155. При токсоплазмозе активация NK- и Т-клеток связана с повышенной экспрессией CD226 и TIGIT, тогда как ДК экспрессируют повышенные уровни CD155. Чтобы определить, влияет ли потеря TIGIT на активность NK и Т-клеток, мышей дикого типа и мышей с нокаутом TIGIT заражали T. gondii. Во время острой стадии инфекции мыши дикого типа и мыши с нокаутом TIGIT имели сопоставимое паразитарное бремя и сходные NK и T. клеточные реакции. Аналогичным образом, во время хронической фазы этой инфекции потеря TIGIT не влияла на величину или фенотип ответа Т-клеток, а также на способность контролировать нагрузку патогенов. Эти данные позволяют предположить, что при токсоплазмозе, несмотря на активацию соответствующих лигандов, передача сигналов TIGIT не ограничивает активность NK и Т-клеток. Таким образом, в сдерживании иммунного ответа при токсоплазмозе доминируют TIGIT-независимые механизмы. [209].
2008 февраля
Молекулярный перекрестный контакт между Toxoplasma gondii и иммунной системой хозяина.
Toxoplasma gondii – внутриклеточный паразит, часто поражающий широкий спектр теплокровных животных. Этот паразит вызывает аборт и вызывает как хронические, так и тихие инфекции, особенно в головном мозге. Таким образом, хроническая инфекция представляет собой постоянную угрозу для хозяина в случае иммуносупрессии. Проникновение паразита в хозяина активирует сильный противопаразитарный иммунный ответ, но также используется паразитом для хронического персистирования. В настоящей статье мы обсуждаем данные, полученные в лаборатории Джона Бутройда и свидетельствующие о молекулярном перекрестном взаимодействии между белками роптрии паразита и клеткой-хозяином. Во время инвазии в клетку-хозяина роптрии участвуют в формировании мобильного соединения, которое перемещает паразита в клетку-хозяина, одновременно создавая паразитофорную вакуоль, в которой паразит растет. Некоторые растворимые вещества, такие как ROP16, попадают в цитоплазму, а затем достигают ядра, где могут в конечном итоге воздействовать на различные сигнальные пути, такие как STAT3/6, ключевые молекулы в установлении иммунного ответа. [210].
1 января 2018 г.
Toxoplasma gondii инактивирует плазмацитоидные дендритные клетки человека посредством функциональной мимикрии IL-10.
Плазмоцитоидные дендритные клетки (пДК) являются основными продуцентами IFN-?, противовирусного цитокина, участвующего в иммуномодуляции и контроле репликации ВИЧ 1 типа, тогда как Toxoplasma gondii представляет собой опасную для жизни оппортунистическую инфекцию у больных СПИДом. Во время заражения ВИЧ типа 1 количество pDC человека уменьшается в кровообращении, а оставшиеся pDC производят меньшее количество IFN-? в ответ на вирусную стимуляцию. В этом исследовании мы исследовали влияние коинфекции T. gondii на врожденные вирус-направленные реакции пДК человека. Используя внутриклеточную проточную цитометрию и флуоресцентную микроскопию, мы определили, что T. gondii инвазирует, но не индуцирует IFN-? или TNF-? в pDC человека. Однако T. gondii ингибировал IFN-? и TNF-?, вырабатываемые в ответ на ВПГ и ВИЧ, тем самым функционально инактивируя pDC. Продукция IFN-? ингибировалась только в клетках, инфицированных T. gondii, который не ингибировал ни поглощение GFP-HSV, ни локализацию TLR9 в эндосомах CD71+, что побудило нас исследовать последующие события. Используя визуализирующую проточную цитометрию, мы обнаружили, что и T. gondii, и IL-10 ингибируют индуцированную вирусом ядерную транслокацию, но не фосфорилирование фактора ответа 7 IFN. Блокада ядерной транслокации фактора ответа IFN 7 и ингибирование ответа IFN-? наблюдались. частично устраняется дефицитом киназы ROP16, полученной из T. gondii, которая, как известно, напрямую фосфорилирует STAT3, важный медиатор противовоспалительных эффектов IL-10. В совокупности наши результаты показывают, что T. gondii подавляет активацию pDC, имитируя регуляторные эффекты IL-10 посредством механизма, зависимого от киназы ROP16. Наши результаты также предполагают конвергентный механизм ингибирования передачи сигналов TLR T. gondii и IL-10 и предполагают потенциальные негативные последствия ВИЧ/T. gondii коинфекция. [211].
2019 июнь.
Толерантность к болезням при токсоплазменной инфекции.
Toxoplasma gondii – успешный простейший паразит, циклически циркулирующий между окончательными кошачьими хозяевами и широким кругом промежуточных хозяев, включая грызунов и людей. У промежуточных хозяев этот облигатный внутриклеточный паразит проникает в тонкую кишку, вызывая воспалительную реакцию. Токсоплазма заражает проникающие иммунные клетки, используя их для системного распространения и достижения тканей, подверженных хронической инфекции. Неповрежденная иммунная система необходима для контроля хронической инфекции на протяжении всей жизни. Хроническая инфекция характеризуется образованием цист паразита, необходимых для выживания через желудочно-кишечный тракт следующего хозяина. Таким образом, токсоплазма должна избегать стерилизующего иммунитета, но при этом полагаться на иммунный ответ хозяина для выживания и передачи. Для этого токсоплазма использует главный компромисс между затратами и выгодами в иммунитете: необходимость эскалации воспаления для уничтожения патогена и необходимость ограничить вызванный воспалением ущерб от посторонних лиц. Каковы последствия устойчивого воспаления для биологии хозяина? Многие исследования были сосредоточены на аспектах иммунного ответа, которые непосредственно нацелены на рост и выживание токсоплазмы, обычно называемых «механизмами устойчивости». Однако становится ясно, что параллельное звено иммунного ответа развилось для смягчения ущерба, причиненного непосредственно паразитом (например, гибель клеток, вызванная выходом) или случайного повреждения, вызванного воспалительной реакцией (например, активными формами азота, дегрануляция). Эти так называемые механизмы «толерантности к болезням» способствуют функционированию тканей и выживанию хозяина, не воздействуя напрямую на патоген. Здесь мы рассматриваем изменения в метаболизме хозяина, структуре тканей и иммунной функции, которые указывают на механизмы толерантности к болезням во время токсоплазменной инфекции. Мы изучаем влияние программ толерантности на здоровье хозяина и биологию паразита. [212].
2019 май.
Toxoplasma gondii: Т-клетки CD8 взывают о помощи CD4.
Toxoplasma gondii, апикомплексный паразит, представляет собой патогенное простейшее, способное поражать центральную нервную систему. У беременных женщин инфекция может привести к врожденным проблемам плода, а у лиц с ослабленным иммунитетом – к тяжелым неврологическим последствиям. Хотя Т-клетки CD8 играют важную эффекторную роль в контроле хронической инфекции, их поддержание зависит от критической помощи, оказываемой Т-клетками CD4. В недавнем исследовании мы продемонстрировали, что реактивация инфекции у хронически инфицированного хозяина является следствием дисфункции CD8 T, вызванной истощением CD4 T-клеток. Кроме того, лечение хронически инфицированного хозяина антигенспецифическими неистощенными Т-клетками CD4 может восстановить функциональность Т-клеток CD8 и предотвратить реактивацию латентной инфекции. Статус истощения CD4 Т-клеток опосредован повышенной экспрессией транскрипционного фактора BLIMP-1, а удаление этой молекулы привело к восстановлению функции CD4 Т-клеток, обращению вспять истощения CD8 и предотвращению реактивации латентной инфекции. В недавнем исследовании, проведенном в нашей лаборатории, мы также наблюдали повышенную экспрессию уровней miR146a Т-клетками CD4 у хронически инфицированных животных. Недавние сообщения показали, что микроРНК (особенно miR146a) оказывают сильное влияние на иммунную систему хозяина, инфицированного T. gondii. Необходимо изучить, играют ли эти молекулы какую-либо роль в усилении регуляции BLIMP-1 и дисфункции этих клеток. [213].
3 октября 2012 г.
Миграция дендритных клеток, инфицированных токсоплазмой гондии, через эндотелий сосудов сетчатки человека.
Цель: Toxoplasma gondii, паразит, вызывающий глазной токсоплазмоз, попадает в сетчатку из кровотока. Мы исследовали дендритную клетку как потенциальное такси для тахизоитов T. gondii, перемещающихся через эндотелий сетчатки человека, и изучили участие в этом процессе молекул адгезии и хемокинов. Методы: CD14-положительные моноциты выделяли из периферической крови человека путем антитело-опосредованного клеточного обогащения и культивировали в гранулоцитарно-макрофагальном колониестимулирующем факторе и интерлейкине-4 для получения дендритных клеток. Анализы трансмиграции проводили в течение 18 часов в трансвеллах, засеянных эндотелиальными клетками сетчатки человека, и с использованием дендритных клеток, подвергшихся воздействию лабораторных или природных штаммов тахизоитов T. gondii. Паразитов помечали желтым флуоресцентным белком для подтверждения заражения. В некоторых экспериментах монослои эндотелия предварительно инкубировали с антителами, направленными против молекул адгезии, или в нижние камеры трансвеллов добавляли хемокин. Результаты: препараты дендритных клеток, полученные из моноцитов человека, инфицированные тахизоитами лабораторного или природного штамма T. gondii, трансмигрировали в большем количестве через моделируемый эндотелий сетчатки человека, чем неинфицированные дендритные клетки (P ? 0,0004 в 5 из 6 экспериментов). Блокада антителами молекулы межклеточной адгезии (ICAM)-1, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM)-1 и активированной молекулы адгезии лейкоцитарных клеток (ALCAM) ингибировала трансмиграцию (P ? 0,007), а CCL21 или CXCL10 увеличивала трансмиграцию (P ? 0,031).
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «Литрес».
